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家族性高胆固醇血症(FH)是一组由遗传因素导致的疾病，其核心病理机制是低密度脂蛋白(LDL)颗粒的肝脏清除功能受损，这通常源于影响LDL受体功能的致病性基因变异。
患者终生处于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高的状态，导致动脉粥样硬化加速，显著增加了动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险。根据遗传流行病学研究，全球范围内杂合子型家族性高胆固醇血症的患病率约为1/250至1/350。纯合子型家族性高胆固醇血症较为罕见，发生率约为1/160000至1/500000。
在未接受治疗的杂合子型患者中，约有一半的男性在50岁前会发生致死性或非致死性冠状动脉事件，约三分之一的女性在60岁前会发生此类事件。
在临床实践中，家族性高胆固醇血症的诊断主要基于表型而非基因型。成人若低密度脂蛋白胆固醇水平达到或超过190毫克/分升，且有早发性动脉粥样硬化性心血管疾病家族史(定义为一级男性亲属在55岁前或一级女性亲属在65岁前发生心肌梗死或冠状动脉血运重建)，即可符合诊断标准。
2026年美国心脏病学会/美国心脏协会血脂异常指南建议，在9至11岁期间进行一次普遍的血脂筛查，并在19岁开始每5年重新评估一次。对于有一级或二级亲属确诊或疑似家族性高胆固醇血症的儿童，建议从2岁开始进行级联筛查。
虽然指南建议对临床疑似患者进行基因测序以确认诊断并促进级联筛查，但在未筛选的成人中，仅有2%至3%的低密度脂蛋白胆固醇≥190毫克/分升者能检出致病性变异，因此管理主要依据低密度脂蛋白胆固醇水平和总体心血管风险。
由于动脉粥样硬化性心血管疾病风险反映了累积的低密度脂蛋白暴露量，在儿童期和年轻成年期开始治疗可带来更大的终身获益。
对于无动脉粥样硬化性心血管疾病的杂合子型患者，低密度脂蛋白胆固醇目标值为低于70毫克/分升;对于已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，目标值为低于55毫克/分升。
高强度他汀类药物治疗是一线疗法，通常联合生活方式改变。大多数患者需要联合治疗才能达到推荐水平。依折麦布是二线治疗药物，若最大耐受剂量的他汀类药物和依折麦布仍无法达标，可使用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型单克隆抗体。贝派地酸可降低约15%至20%的低密度脂蛋白胆固醇，可作为替代或添加疗法。
纯合子型家族性高胆固醇血症患者通常在12岁左右确诊，未治疗时的低密度脂蛋白胆固醇水平通常高达400至1000毫克/分升。他汀类药物对纯合子型患者的低密度脂蛋白胆固醇降低作用不明显。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型单克隆抗体在LDL受体缺陷患者中可降低约25%至30%的低密度脂蛋白胆固醇，但在无LDL受体的患者中获益甚微。
血管生成素样蛋白3抑制剂依维库单抗和微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂洛美他派是美国食品药品监督管理局专门批准用于纯合子型家族性高胆固醇血症的药物，它们不依赖LDL受体降低低密度脂蛋白，降幅分别约为47%和50%。低密度脂蛋白分离术每疗程可降低50%至75%的低密度脂蛋白胆固醇，适用于最大药物治疗仍未达标的纯合子型及难治性杂合子型患者。
参考文献：
James H, Stein,Matthew C, Tattersall,Familial Hypercholesterolemia.[J] .JAMA, 2026 .
