7mg小司美格鲁肽/索马鲁肽SEMAGLUTIDE口服版降糖减重使用说明书

【用药指南】

司美格鲁肽（索马鲁肽）

片剂，口服用

在开始使用RYBELSUS之前和每次补充时，请阅读本药物指南。可能会有新的信息。此信息不能代替与您的医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗。

关于RYBELSUS我应该知道的最重要的信息是什么？

RYBELSUS可能会引起严重的副作用，包括：

可能的甲状腺肿瘤，包括癌症。如果您的颈部出现肿块或肿胀、声音嘶哑、吞咽困难或呼吸急促，请告诉您的医疗保健提供者。这些可能是甲状腺癌的症状。在对啮齿动物的研究中，RYBELSUS和像RYBELSUS一样起作用的药物会引起甲状腺肿瘤，包括甲状腺癌。目前尚不清楚RYBELSUS是否会导致甲状腺肿瘤或一种称为甲状腺髓样癌（MTC）的甲状腺癌。

如果您或您的任何家人曾经患有一种称为甲状腺髓样癌 （MTC） 的甲状腺癌，或者如果您患有称为多发性内分泌肿瘤综合征 2 型 （MEN 2） 的内分泌系统疾病，请勿使用 RYBELSUS。

什么是司美格鲁肽？

RYBELSUS是一种处方药，与饮食和运动一起使用，以改善2型糖尿病成人的血糖（葡萄糖）。

目前尚不清楚RYBELSUS是否可以用于患有胰腺炎的人。

RYBELSUS不适用于1型糖尿病患者。

目前尚不清楚RYBELSUS在18岁以下儿童中使用是否安全有效。

在以下情况下，请勿使用RYBELSUS：

您或您的任何家人曾经患有一种称为甲状腺髓样癌 （MTC） 的甲状腺癌，或者如果您患有称为 2 型多发性内分泌肿瘤综合征 （MEN 2） 的内分泌系统疾病。

您对索马鲁肽或RYBELSUS中的任何成分有严重的过敏反应。请参阅本药物指南的末尾，了解RYBELSUS中成分的完整列表。严重过敏反应的症状包括：

面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀

呼吸或吞咽困难

严重的皮疹或瘙痒

昏厥或感到头晕

心跳非常快

在使用RYBELSUS之前，如果您有任何其他医疗状况，请告诉您的医疗保健提供者，包括您是否：

有或曾经有过胰腺或肾脏问题。

有与糖尿病相关的视力问题史。

怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚RYBELSUS是否会伤害您未出生的婴儿。您应该在计划怀孕前 2 个月停止使用 RYBELSUS。如果您计划怀孕或怀孕，请与您的医疗保健提供者讨论控制血糖的最佳方法。

正在母乳喂养或计划母乳喂养。在使用RYBELSUS治疗期间不建议母乳喂养。

告诉您的医疗保健提供者您服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。RYBELSUS可能会影响某些药物的工作方式，而某些药物可能会影响RYBELSUS的工作方式。

在使用RYBELSUS之前，请与您的医疗保健提供者讨论低血糖以及如何管理低血糖。告诉您的医疗保健提供者您是否正在服用其他药物治疗糖尿病的药物，包括胰岛素或磺脲类药物。

了解您服用的药物。保留一份清单，以便在您获得新药时向您的医疗保健提供者和药剂师展示。

我应该如何服用司美格鲁肽？

完全按照您的医疗保健提供者的指示服用RYBELSUS。

第一次醒来时，空腹口服RYBELSUS。

用一口白开水（不超过4盎司）服用RYBELSUS。

不要分裂、压碎或咀嚼。吞下整个司美格鲁肽。

30分钟后，您可以进食，饮水或服用其他口服药物。

如果您错过了一剂RYBELSUS，请跳过错过的剂量并回到您的常规时间表。

由于以下原因，您的RYBELSUS和其他糖尿病药物的剂量可能需要改变：

身体活动或运动水平的变化、体重增加或减轻、压力增加、疾病、饮食改变、发烧、创伤、感染、手术或由于您服用的其他药物。

RYBELSUS可能有哪些副作用？

RYBELSUS可能会引起严重的副作用，包括：

请参阅“关于RYBELSUS我应该了解的最重要的信息是什么？

胰腺炎症（胰腺炎）。 停止使用RYBELSUS，如果您的胃部（腹部）剧烈疼痛不会消失，无论是否呕吐，请立即致电您的医疗保健提供者。您可能会感到从腹部到背部的疼痛。

视力变化。告诉您的医疗保健提供者，如果您在使用 RYBELSUS 治疗期间视力发生变化。

低血糖（低血糖症）。如果您将 RYBELSUS 与另一种可能导致低血糖的药物（如磺酰脲类药物或胰岛素）一起使用，您患低血糖的风险可能会更高。

肾脏问题（肾衰竭）。在有肾脏问题的人中，腹泻、恶心和呕吐可能会导致液体流失（脱水），这可能会导致肾脏问题恶化。喝水以帮助减少脱水的机会对您来说很重要。

严重的过敏反应。停止使用RYBELSUS并立即寻求医疗帮助，如果您有任何严重过敏反应的症状，包括：

面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀

呼吸或吞咽困难

严重的皮疹或瘙痒

昏厥或感到头晕

心跳非常快

胆囊问题。 胆囊问题发生在一些服用RYBELSUS的人身上。如果您出现胆囊问题的症状，请立即告诉您的医疗保健提供者，其中可能包括：

RYBELSUS最常见的副作用可能包括恶心，胃（腹部）疼痛，腹泻，食欲下降，呕吐和便秘。恶心，呕吐和腹泻是第一次开始使用RYBELSUS时最常见的。

与您的医疗保健提供者讨论困扰您或不会消失的任何副作用。这些并不是RYBELSUS的所有可能的副作用。

致电您的医生以获取有关副作用的医疗建议。您可以通过 1-800-FDA-1088 向 FDA 报告副作用。

我应该如何存储RYBELSUS？

将 RYBELSUS 储存在 68°F 至 77°F（20°C 至 25°C）之间的室温下。

存放在干燥处，远离潮湿。

将片剂存放在原始封闭的RYBELSUS瓶中，直到您准备好服用为止。不要存放在任何其他容器中。

将RYBELSUS和所有药物放在儿童接触不到的地方。

有关安全有效使用RYBELSUS的一般信息。

有时开药是为了药物指南中列出的目的以外的目的。请勿将RYBELSUS用于未规定的条件。不要将RYBELSUS给予其他人，即使他们有与您相同的症状。这可能会伤害他们。

您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关为卫生专业人员编写的RYBELSUS的信息。

RYBELSUS中有哪些成分？

活性成分：索马鲁肽

非活性成分：硬脂酸镁，微晶纤维素，聚维酮和沙己酸钠（SNAC）。

制造方：诺和诺德公司，DK-2880 巴格瓦尔德，丹麦

RYBELSUS 是 Nv Nrdisk A/S 的注册商标。

专利信息： http://www.nvnrdisk-us.cm/prducts/prduct-patents.html

2023 诺和诺德

有关更多信息，请转到 www。RYBELSUS.cm或致电1-833-GLP-PILL。

主显示面板 – 3 毫克

NDC 0169-4303-13 列表430313

3毫克司美格鲁肽（索马鲁肽）片

3毫克　每日一次　每片含有3毫克索马鲁肽　仅口服　仅接收

向每位患者分发随附的用药指南

30片

3个泡罩包装。每包包含10片。

主显示面板 – 7 毫克

NDC 0169-4307-13 列表 430313

7毫克

司美格鲁肽

（索马鲁肽）片

7毫克

每日一次

每片含有7毫克索马鲁肽

仅口服

仅接收

向每位患者分发随附的用药指南

30片

3个泡罩包装。每包包含10片。

打开

这里

主显示面板 – 14 毫克

NDC 0169-4314-13 列表 431413

14毫克

司美格鲁肽

（索马鲁肽）片

14毫克

每日一次

每片含有14毫克索马鲁肽

仅口服

仅接收

向每位患者分发随附的用药指南

30片

3个泡罩包装。每包包含10片。

打开

这里

主显示面板 – 3 毫克瓶

NDC 0169-4303-30列表 430330

司美格鲁肽3毫克

（索马鲁肽）片

3毫克

每日一次

仅口服

仅接收

免去用药指南

30片

活性成分/活性部分

索马鲁肽（UNII：53AXN4NNHX）（索马鲁肽 – UNII：53AXN4NNHX）

非活性成分

沙卡普鲁酯钠（UNII：1YTW0422YU）

微晶纤维素（UNII：P1R32D61U）

聚维酮 K90 （UNII： RDH86HJV5Z）

硬脂酸镁（UNI：70097M6I30）

名字：诺和诺德制药工业有限公司

地址

编号/费：117322742

业务运营：制造（0169-4303， 0169-4307， 0169-4314， 0169-4303， 0169-4307， 0169-4314）

修订日期： 12/2022

1 适应症和用法

RYBELSUS是饮食和运动的辅助手段，以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

使用限制

RYBELSUS尚未在有胰腺炎病史的患者中进行研究。对于有胰腺炎病史的患者，考虑其他降糖治疗[见警告和注意事项（5.2）]。

RYBELSUS不适用于1型糖尿病患者。

2 剂量和给药

2.1 重要管理说明

指导患者在当天第一次食用食物、饮料或其他口服药物前至少 30 分钟服用 RYBELSUS，仅用不超过 4 盎司的白开水 [见临床药理学 （12.3）]。等待少于30分钟，或将RYBELSUS与食物，饮料（白开水除外）或其他口服药物一起服用，将通过减少其吸收来减轻RYBELSUS的作用。等待超过30分钟进食可能会增加RYBELSUS的吸收。

吞下整个片剂。不要分裂、压碎或咀嚼片剂。

2.2 推荐剂量

开始 RYBELSUS 用 3 毫克，每天一次，持续 30 天。3毫克剂量用于治疗开始，对血糖控制无效。

30 毫克剂量后，将剂量增加到 3 毫克，每日一次。

剂量可以增加到 14 mg，每日一次，如果在 30 mg 剂量至少 7 天后需要额外的血糖控制。

不建议服用两片7毫克RYBELSUS片剂以达到14毫克剂量。

如果错过了剂量，则应跳过错过的剂量，第二天应服用下一剂。

2.3 在ZEMPIC和RYBELSUS之间切换患者

每天接受RYBELSUS治疗14mg的患者可以过渡到ZEMPIC皮下注射0.5mg，每周一次。患者可以在最后一次服用RYBELSUS后的第二天开始ZEMPIC。

每周一次ZEMPIC 0.5mg皮下注射治疗的患者可以过渡到RYBELSUS 7mg或14mg。患者可以在最后一次注射ZEMPIC后7天内开始RYBELSUS治疗。ZEMPIC 1毫克没有等效剂量的RYBELSUS。

3 剂型和优势

锐贝尔苏斯片剂有：

3毫克：白色至浅黄色，椭圆形压花，一侧为“3”，另一侧为“nv”。

7毫克：白色至浅黄色，椭圆形压花，一侧为“7”，另一侧为“nv”。

14毫克：白色至浅黄色，椭圆形压花，一侧为“14”，另一侧为“nv”。

4 禁忌症

RYBELSUS禁用于以下患者：

甲状腺髓样癌 （MTC） 或多发性内分泌肿瘤综合征 2 型 （MEN 2） 患者的个人或家族史 [见警告和注意事项 （5.1）]。

先前对索马鲁肽或RYBELSUS中的任何赋形剂的严重超敏反应。RYBELSUS已报告严重超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿[见警告和注意事项（5.6）]。

5 警告和注意事项

5.1 甲状腺C细胞肿瘤的风险

在小鼠和大鼠中，semaglutide在临床相关血浆暴露的终生暴露后引起甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和癌）的剂量依赖性和治疗持续时间依赖性增加[见非临床毒理学（13.1）]。目前尚不清楚RYBELSUS是否会导致人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC），因为索马鲁肽诱导的啮齿动物甲状腺C细胞肿瘤与人类相关性尚未确定。

在上市后期间，已报道了接受利拉鲁肽（另一种GLP-1受体激动剂）治疗的患者的MTC病例;这些报告中的数据不足以确定或排除MTC与GLP-1受体激动剂在人类中的使用之间的因果关系。

RYBELSUS 禁用于有 MTC 个人或家族史的患者或 MEN 2 患者。告知患者使用 RYBELSUS 发生 MTC 的潜在风险，并告知他们甲状腺肿瘤的症状（例如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑）。

常规监测血清降钙素或使用甲状腺超声对 RYBELSUS 治疗患者的早期检测 MTC 的价值不确定。由于血清降钙素的检测特异性低和甲状腺疾病的背景发病率高，这种监测可能会增加不必要手术的风险。血清降钙素值显著升高可能提示 MTC，MTC 患者的降钙素值通常为 >50 ng/L。如果测量血清降钙素升高，应进一步评估患者。体格检查或颈部影像学检查发现甲状腺结节的患者也应进一步评估。

5.2 胰腺炎

在血糖控制试验中，胰腺炎在6名RYBELSUS治疗患者中被报告为严重不良事件（每0患者年1.100个事件），而在对照治疗的患者中为1个事件（<每0患者年1.100个事件）。

开始RYBELSUS后，仔细观察患者胰腺炎的体征和症状（包括持续严重的腹痛，有时放射到背部，可能伴有也可能不伴有呕吐）。如果怀疑胰腺炎，应停用 RYBELSUS 并开始适当的治疗;如果确认，不应重新启动RYBELSUS。

5.3 糖尿病视网膜病变并发症

在RYBELSUS血糖控制试验的汇总分析中，患者在试验期间报告了糖尿病视网膜病变相关的不良反应（RYBELSUS为4.2%，对照组为3.8%）。

在一项为期 2 年的索马鲁肽注射心血管结局试验中，与安慰剂 （2.4%） 相比，索马鲁肽注射治疗的患者 （3.0%） 发生了糖尿病视网膜病变并发症（这是 1 组分判定的终点）。基线时有糖尿病视网膜病变病史（索马鲁肽注射8.8%，安慰剂2.5%）的患者糖尿病视网膜病变并发症的绝对风险增加大于没有已知糖尿病视网膜病变病史的患者（索马鲁肽注射2.0%，安慰剂7.0%）。

血糖控制的快速改善与糖尿病视网膜病变的暂时恶化有关。尚未研究索马鲁肽长期血糖控制对糖尿病视网膜病变并发症的影响。有糖尿病视网膜病变病史的患者应监测糖尿病视网膜病变的进展。

5.4伴随使用胰岛素促泌剂或胰岛素的低血糖

接受RYBELSUS联合胰岛素促泌剂（例如磺脲类药物）或胰岛素的患者可能增加低血糖的风险，包括严重低血糖[见不良反应（6.1）和药物相互作用（7）]。

低血糖的风险可以通过减少磺酰脲类（或其他伴随施用的胰岛素促泌剂）或胰岛素的剂量来降低。告知使用这些伴随药物的患者低血糖的风险，并教育他们低血糖的体征和症状。

5.5 急性肾损伤

在接受GLP-1受体激动剂（包括索马鲁肽）治疗的患者中，已有急性肾损伤和慢性肾功能衰竭恶化的上市后报道，有时可能需要血液透析。其中一些事件已在没有已知潜在肾脏疾病的患者中报道。大多数报告的事件发生在经历过恶心、呕吐、腹泻或脱水的患者中。在报告严重胃肠道不良反应的患者中开始或增加 RYBELSUS 剂量时监测肾功能。

5.6 超敏反应

在接受 RYBELSUS 治疗的患者中，已有严重超敏反应（例如全身过敏反应、血管性水肿）的报道。如果发生超敏反应，请停止使用RYBELSUS;按照标准护理及时治疗，并监测直至体征和症状消退。RYBELSUS禁用于先前对索马鲁肽或RYBELSUS中的任何赋形剂有严重超敏反应的患者。[见不良反应（6.2）]。

已有使用 GLP-1 受体激动剂的全身性过敏反应和血管性水肿报道。对于有血管性水肿或使用另一种GLP-1受体激动剂进行全身性过敏反应病史的患者，应谨慎使用，因为尚不清楚此类患者是否易患RYBELSUS全身性过敏反应。

5.7 急性胆囊疾病

胆囊疾病的急性事件，如胆石症或胆囊炎，已在 GLP-1 受体激动剂试验和上市后报道。在安慰剂对照试验中，用RYBELSUS1mg治疗的患者中有7%报告了胆石症。在RYBELSUS 14mg或安慰剂治疗的患者中未报告胆石症。如果怀疑胆石症，需要进行胆囊检查和适当的临床随访[见不良反应（6.2）]。

6 不良反应

以下严重不良反应在下文或处方信息中的其他地方描述：

甲状腺C细胞肿瘤的风险[见警告和注意事项（5.1）]

胰腺炎[见警告和注意事项（5.2）]

糖尿病视网膜病变并发症[见警告和注意事项（5.3）]

伴随使用胰岛素促泌剂或胰岛素的低血糖[见警告和注意事项（5.4）]

急性肾损伤[见警告和注意事项（5.5）]

超敏反应[见警告和注意事项（5.6）]

急性胆囊疾病[见警告和注意事项（5.7）]

6.1 临床试验经验

由于临床试验是在差异很大的条件下进行的，因此在药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在实践中观察到的不良反应率。

安慰剂对照试验库

表1中的数据来自2型糖尿病成人患者的2项安慰剂对照试验[见临床研究（14）]。这些数据反映了1071名患者对RYBELSUS的暴露，平均暴露时间为41.8周。患者的平均年龄为58岁，3.9%为75岁或以上，52%为男性。在这些试验中，63%是白人，6%是黑人或非裔美国人，27%是亚洲人;19%被确定为西班牙裔或拉丁裔。在基线时，患者患有2型糖尿病平均9.4年，平均HbA1c8.1%。在基线时，20.1%的人口报告视网膜病变。基线估计肾功能正常（eGFR ≥90 mL/min/1.73m2） 66.2%，轻度受损（eGFR 60 至 90 mL/min/1.73m2） 32.4% 和中度受损（eGFR 30-60 mL/min/1.73m2） 在 1.4% 的患者中。

安慰剂对照和阳性对照试验库

在参加2项安慰剂和阳性对照试验的9型糖尿病成年患者中，还评估了不良反应的发生[见临床研究（14）]。在这个池中，4116名2型糖尿病患者接受了RYBELSUS治疗，平均持续时间为59.8周。患者的平均年龄为58岁，5%为75岁或以上，55%为男性。在这些试验中，65%是白人，6%是黑人或非裔美国人，24%是亚洲人;15%被确定为西班牙裔或拉丁裔。在基线时，患者患有2型糖尿病平均8.8年，平均HbA1c8.2%。在基线时，16.6%的人口报告视网膜病变。基线估计肾功能正常（eGFR ≥90 mL/min/1.73m2） 65.9%，轻度受损（eGFR 60 至 90 mL/min/1.73m2） 和中度受损（eGFR 28-5 mL/min/30.60m2） 在 5.4% 的患者中。

常见不良反应

表1显示了安慰剂对照试验池中与在成年2型糖尿病患者中使用RYBELSUS相关的常见不良反应，不包括低血糖症。这些不良反应在RYBELSUS上比在安慰剂上更常见，并且在接受RYBELSUS治疗的患者中至少发生5%。

表 1.安慰剂对照试验中报告的不良反应见于≥5%的RYBELSUS治疗的2型糖尿病患者

在安慰剂和阳性对照试验池中，常见不良反应的类型和频率（不包括低血糖）与表1中列出的相似。

胃肠道不良反应

在安慰剂对照试验池中，接受RYBELSUS的患者的胃肠道不良反应发生的频率高于安慰剂（安慰剂21%，RYBELSUS7mg 32%，RYBELSUS14mg 41%）。大多数恶心、呕吐和/或腹泻的报告发生在剂量递增期间。接受RYBELSUS 7mg（4%）和RYBELSUS 14mg（8%）的患者因胃肠道不良反应而停止治疗的患者多于接受安慰剂的患者（1%）。

除表1中的反应外，以下频率为<5%的胃肠道不良反应与RYBELSUS相关（频率分别列为安慰剂;7mg;14mg）：腹胀（1%，2%，3%），消化不良（0.6%，3%，0.6%），出风（0%，0.6%，2%），肠胃气胀（0%，2%，1%），胃食管反流病（0.3%，2%，2%）和胃炎（0.8%， 2%, 2%).

其他不良反应

胰腺炎

在RYBELSUS的安慰剂和阳性对照试验中，胰腺炎在6名RYBELSUS治疗患者中被报告为严重不良事件（每0患者年1.100个事件），而对照治疗的患者中有1个事件（<每0患者年1.100个事件）。

糖尿病视网膜病变并发症

在RYBELSUS的安慰剂和阳性对照试验中，患者在试验期间报告了糖尿病视网膜病变相关的不良反应（RYBELSUS为4.2%，对照组为3.8%）。

低血糖

表2总结了安慰剂对照试验中各种定义的低血糖发生率。

在安慰剂和阳性对照试验池中，常见不良反应的类型和频率（不包括低血糖）与表1中列出的相似。

胃肠道不良反应

在安慰剂对照试验池中，接受RYBELSUS的患者的胃肠道不良反应发生的频率高于安慰剂（安慰剂21%，RYBELSUS7mg 32%，RYBELSUS14mg 41%）。大多数恶心、呕吐和/或腹泻的报告发生在剂量递增期间。接受RYBELSUS 7mg（4%）和RYBELSUS 14mg（8%）的患者因胃肠道不良反应而停止治疗的患者多于接受安慰剂的患者（1%）。

除表1中的反应外，以下频率为<5%的胃肠道不良反应与RYBELSUS相关（频率分别列为安慰剂;7mg;14mg）：腹胀（1%，2%，3%），消化不良（0.6%，3%，0.6%），出风（0%，0.6%，2%），肠胃气胀（0%，2%，1%），胃食管反流病（0.3%，2%，2%）和胃炎（0.8%， 2%, 2%).

其他不良反应

胰腺炎

在RYBELSUS的安慰剂和阳性对照试验中，胰腺炎在6名RYBELSUS治疗患者中被报告为严重不良事件（每0患者年1.100个事件），而对照治疗的患者中有1个事件（<每0患者年1.100个事件）。

糖尿病视网膜病变并发症

在RYBELSUS的安慰剂和阳性对照试验中，患者在试验期间报告了糖尿病视网膜病变相关的不良反应（RYBELSUS为4.2%，对照组为3.8%）。

低血糖

表2总结了安慰剂对照试验中各种定义的低血糖发生率。

*“严重”低血糖不良反应是需要他人帮助的发作。

当RYBELSUS与胰岛素促泌剂（例如磺脲类药物）或胰岛素联合使用时，低血糖更常见。

淀粉酶和脂肪酶增加

在安慰剂对照试验中，暴露于RYBELSUS7mg和14mg的患者淀粉酶较基线平均分别增加10%和13%，脂肪酶分别为30%和34%。在安慰剂治疗的患者中未观察到这些变化。

胆石病

在安慰剂对照试验中，用RYBELSUS1mg治疗的患者中有7%报告了胆石症。在RYBELSUS 14mg或安慰剂治疗的患者中未报告胆石症。

心率增加

在安慰剂对照试验中，RYBELSUS 7 mg 和 14 mg 导致心率平均增加每分钟 1 至 3 次。安慰剂治疗患者的心率没有变化。

6.2 上市后经验

在批准后使用索马鲁肽（RYBELSUS的活性成分）期间，已报告了以下不良反应。由于这些反应是由规模不确定的人群自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或与药物暴露建立因果关系。

胃肠道：肠梗阻

超敏反应：过敏反应、血管性水肿、皮疹、荨麻疹

肝胆：胆囊炎、需要胆囊切除术的胆石症

7 药物相互作用

7.1 与胰岛素促泌剂（例如磺酰脲类）或胰岛素同时使用

RYBELSUS在血糖浓度升高的情况下刺激胰岛素释放。接受 RYBELSUS 联合胰岛素促泌剂（例如磺酰脲类）或胰岛素的患者可能增加低血糖的风险，包括严重低血糖。

开始使用RYBELSUS时，考虑减少同时给予的胰岛素促泌剂（如磺脲类药物）或胰岛素的剂量，以降低低血糖的风险[见警告和注意事项（5.4）和不良反应（6.1）]。

7.2 口服药物

RYBELSUS导致胃排空延迟，因此有可能影响其他口服药物的吸收。在药物相互作用研究中与RYBELSUS一起给药时，左旋甲状腺素暴露增加了33%（90%CI：125-142）[见临床药理学（12.3）]。

当同时给予口服药物时，指导患者严格遵守RYBELSUS给药说明。对于治疗指数较窄或需要临床监测的药物，考虑增加临床或实验室监测[见剂量和给药（2）]。

8 在特定人群中的使用

8.1 怀孕

风险摘要

孕妇使用RYBELSUS的现有数据不足以评估重大出生缺陷、流产或其他不良母体或胎儿结局的药物相关风险。关于妊娠期糖尿病控制不佳的风险，有临床考虑因素（见临床注意事项）。根据动物生殖研究，怀孕期间接触RYBELSUS可能对胎儿有潜在风险。只有在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险时，才应在怀孕期间使用RYBELSUS。

在器官发生期间施用索马鲁肽的怀孕大鼠中，胚胎胎儿死亡率，结构异常和生长改变发生在低于基于AUC的最大推荐人剂量（MRHD）的母体暴露下。在器官发生期间给予索马鲁肽的兔和食蟹猴中，在低于MRHD（兔）和MRHD（猴子）≥10倍的暴露下观察到早期妊娠丢失和结构异常。这些发现与两种动物物种的母体体重明显减轻相吻合（见数据）。

在患有HbA的妊娠前糖尿病女性中，估计主要出生缺陷的背景风险为6-10%1c>7，据报道，在 HbA 女性中高达 20-25%1c>10.在美国一般人群中，临床认可的怀孕中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床注意事项

与母体和胎儿相关的疾病风险

妊娠期糖尿病控制不佳会增加母亲患糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大出生缺陷、死产和巨大儿相关发病率的风险。

数据

动物数据

在大鼠的生育力和胚胎胎儿发育联合研究中，在交配前和整个交配期间向雄性施用0.01、0.03和0.09mg / kg /天（MRHD的0.2倍，0.7倍和2.1倍）的皮下剂量4周，在交配前2周给予雌性，并在整个器官发生到妊娠第17天。在亲本动物中，在所有剂量水平下观察到药理介导的体重增加和食物消耗的减少。在后代中，在人类暴露时观察到生长减少和具有内脏（心脏血管）和骨骼（颅骨，椎骨，肋骨）异常的胎儿。

在妊娠兔的胚胎胎儿发育研究中，从妊娠第0天到第0010天的整个器官发生过程中，皮下剂量为0.0025，0.0075或0.06mg / kg /天（MRHD的0.6，4.4和6.19倍）。在所有剂量水平下观察到药理介导的母亲体重增加和食物消耗的减少。在临床相关暴露下，观察到早期妊娠丢失和轻微内脏（肾脏、肝脏）和骨骼（胸骨）胎儿异常的发生率增加，≥0.0025 mg / kg /天。

在妊娠食蟹猴的胚胎胎儿发育研究中，从妊娠第0天到第015天，在整个器官发生过程中每周两次皮下给药0.075、0.15和1.9mg / kg（MRHD的9.9倍、29.16倍和50倍）。药理介导的，显著的初始母体体重减轻和体重增加和食物消耗的减少与散发异常（椎骨，胸骨，肋骨）的发生相吻合，每周两次≥0.075mg / kg（>9倍人类暴露）。

在怀孕食蟹猴的产前和产后发育研究中，从妊娠第0天到第015天每周两次皮下给药0.075、0.15和1.3mg / kg（MRHD的6.4倍、14.16倍和140倍）。药理学介导的母亲体重减轻和体重增加和食物消耗的减少与早期妊娠损失的增加相吻合，并导致每周两次（>0倍人类暴露）以≥075.6mg / kg的速度分娩略小的后代。

Salcaprzate钠（SNAC）是RYBELSUS中的吸收增强剂，穿过胎盘并到达大鼠的胎儿组织。在怀孕的Sprague Dawley大鼠的产前和产后发育研究中，在妊娠第1天至哺乳期第000天以7，20mg / kg /天（未测量暴露水平）口服SNAC。观察到妊娠期增加，死产数量增加，幼崽活力降低。

8.2 哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中索马鲁肽的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。索马鲁肽存在于哺乳期大鼠的乳汁中。SNAC和/或其代谢物集中在哺乳期大鼠的乳汁中。当一种物质存在于动物奶中时，该物质很可能存在于母乳中（见数据）。没有关于母乳中存在SNAC的数据。由于UGT2B7（一种参与SNAC清除的酶）的活性在婴儿中低于成人，因此新生儿和婴儿的SNAC血浆水平可能更高。由于母乳喂养可能积累SNAC，母乳喂养的婴儿出现严重不良反应的可能性未知，并且由于哺乳期间可以使用索马鲁肽的替代制剂，因此建议患者在RYBELSUS治疗期间不建议母乳喂养。

数据

在哺乳期大鼠中，在乳汁中检测到索马鲁肽的水平比母体血浆低3-12倍。在哺乳期第10天单次母体给药后，在哺乳期大鼠的乳汁中检测到SNAC和/或其代谢物。牛奶中SNAC和/或其代谢物的平均水平比母体血浆中高约2-12倍。

8.3 具有生殖潜力的雌性和雄性

由于索马鲁肽的清除期长，在计划怀孕前至少2个月停止女性RYBELSUS[见特定人群的使用（8.1）]。

8.4 儿科使用

RYBELSUS的安全性和有效性尚未在儿科患者中建立。

8.5 老年用药

在血糖对照试验池中，1229名（30%）RYBELSUS治疗的患者年龄在65岁及以上，199名（5%）RYBELSUS治疗的患者年龄在75岁及以上[见临床研究（14）]。在心血管结局试验PINEER 6中，891名（56%）RYBELSUS治疗的患者年龄在65岁及以上，200名（13%）RYBELSUS治疗的患者年龄在75岁及以上。

在65岁的患者与老年和年轻成年患者之间，没有观察到RYBELSUS的安全性或有效性的总体差异。

8.6 肾功能损害

在一项为期 26 周的临床研究中评估了 RYBELSUS 的安全性和有效性，该研究纳入了 324 名中度肾损伤患者（eGFR 30 至 59 mL/min/1.73m2) [见临床研究（14.1）]。在包括终末期肾病（ESRD）在内的肾损伤患者中，未观察到索马鲁肽药代动力学（PK）的临床相关变化[见临床药理学（12.3）]。

对于肾功能损害患者，不建议调整RYBELSUS的剂量。

8.7 肝损伤

在一项针对不同程度肝损伤的受试者的研究中，没有观察到索马鲁肽药代动力学（PK）的临床相关变化[见临床药理学（12.3）]。

对于肝损伤患者，不建议对RYBELSUS进行剂量调整。

10 过量服用

如果用药过量，应根据患者的临床体征和症状开始适当的支持治疗。考虑到RYBELSUS的半衰期约为1周，可能需要对这些症状进行长时间的观察和治疗。

11 描述

口服用RYBELSUS片剂含有索马鲁肽，一种GLP-1受体激动剂。肽骨架由酵母发酵产生。索马鲁肽的主要延长机制是白蛋白结合，通过亲水间隔物和C26脂肪二酸修饰位置18赖氨酸促进。此外，索马鲁肽在位置8处被修饰，以提供稳定，防止酶二肽基肽酶4（DPP-4）降解。对位置34进行了微小的修改，以确保仅连接一种脂肪二酸。分子式为C187H291N4559分子量为4113.58克/摩尔。

结构式：

索马鲁肽是一种白色至几乎白色的吸湿性粉末。每片RYBELSUS含有3mg，7mg或14mg索马鲁肽和以下非活性成分：硬脂酸镁，微晶纤维素，聚维酮和沙己丙酸钠（SNAC）。

12 临床药理学

12.1 作用机制

司马鲁肽是一种GLP-1类似物，与人GLP-94具有1%的序列同源性。索马鲁肽作为GLP-1受体激动剂，选择性结合并激活GLP-1受体，这是天然GLP-1的靶标。

GLP-1是一种生理激素，由GLP-1受体介导，对葡萄糖有多种作用。

导致索马鲁肽半衰期延长的主要机制是白蛋白结合，其导致肾清除率降低并防止代谢降解。此外，索马鲁肽可稳定防止DPP-4酶降解。

索马鲁肽通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌的机制降低血糖，两者都以葡萄糖依赖性的方式。因此，当血糖高时，刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌。降血糖的机制还包括餐后早期胃排空的轻微延迟。

12.2 药效学

在稳态索马鲁肽注射液12mg治疗1周（包括剂量递增）后进行所有药效学评估。

空腹和餐后血糖

索马鲁肽可降低空腹和餐后葡萄糖浓度。在2型糖尿病患者中，与安慰剂相比，空腹血糖为1mg / dL（29%），餐后22小时葡萄糖为74mg / dL（36%），平均2小时葡萄糖浓度为30mg / dL（22%）相比，索马鲁肽注射液治疗24mg导致葡萄糖相对于基线的绝对变化和相对降低。

胰岛素分泌

与安慰剂相比，索马鲁肽治疗的 2 型糖尿病患者的一期和二期胰岛素分泌均增加。

胰高血糖素分泌

司马鲁肽降低空腹和餐后胰高血糖素浓度。

葡萄糖依赖性胰岛素和胰高血糖素分泌

Semaglutide通过刺激胰岛素分泌和以葡萄糖依赖性方式降低胰高血糖素分泌来降低高血糖浓度。

在诱导低血糖期间，与安慰剂相比，索马鲁肽没有改变胰高血糖素增加的反调节反应，也没有损害2型糖尿病患者C肽的减少。

胃排空

索马鲁肽引起餐后早期胃排空延迟，从而降低餐后循环中葡萄糖出现的速率。

心脏电生理学 （QTc）

皮下注射索马鲁肽对心脏复极化的影响在彻底的QTc试验中进行了测试。在平均暴露水平比RYBELSUS的最大推荐剂量高4倍时，索马鲁肽不会在任何临床相关程度上延长QTc间期。

12.3 药代动力学

吸收

司马鲁肽与沙卡普鲁肽钠共同配制，可促进口服后索马鲁肽的吸收。索马鲁肽的吸收主要发生在胃中。

群体药代动力学（PK）估计索马鲁肽暴露以剂量比例方式增加。在 2 型糖尿病患者中，每日口服一次 7 和 14 mg 索马鲁肽后的平均人群 PK 估计稳态浓度分别约为 6.7 nml/L 和 14.6 nml/L。

口服给药后，在给药后1小时达到索马鲁肽的最大浓度。给药4-5周后达到稳态暴露。

口服给药后，人群PK估计索马鲁肽的绝对生物利用度约为0.4%-1%。

分配

健康受试者口服给药后索马鲁肽的估计分布体积约为8L.Semaglutide与血浆白蛋白广泛结合（>99%）。

消除

消除半衰期约为1周，索马鲁肽在最后一次给药后存在于循环中约5周。健康受试者口服给药后索马鲁肽的清除率约为0.04L / h。

新陈代谢

索马鲁肽的主要消除途径是肽骨架蛋白水解裂解和脂肪酸侧链序贯β-氧化后的代谢。

排泄

索马鲁肽相关物质的主要排泄途径是通过尿液和粪便。大约3%的吸收剂量作为完整的索马鲁肽在尿液中排泄。

特定人群

基于人群药代动力学分析，年龄，性别，种族，民族，上消化道疾病和肾损伤对索马鲁肽的药代动力学没有临床意义的影响。索马鲁肽的暴露随着体重的增加而减少。然而，7mg和14mg的RYBELSUS剂量在临床试验中评估的40-188kg的体重范围内提供了足够的全身暴露。内在因素对索马鲁肽药代动力学的影响如图1所示。

索马鲁肽是一种白色至几乎白色的吸湿性粉末。每片RYBELSUS含有3mg，7mg或14mg索马鲁肽和以下非活性成分：硬脂酸镁，微晶纤维素，聚维酮和沙己丙酸钠（SNAC）。

12 临床药理学

12.1 作用机制

司马鲁肽是一种GLP-1类似物，与人GLP-94具有1%的序列同源性。索马鲁肽作为GLP-1受体激动剂，选择性结合并激活GLP-1受体，这是天然GLP-1的靶标。

GLP-1是一种生理激素，由GLP-1受体介导，对葡萄糖有多种作用。

导致索马鲁肽半衰期延长的主要机制是白蛋白结合，其导致肾清除率降低并防止代谢降解。此外，索马鲁肽可稳定防止DPP-4酶降解。

索马鲁肽通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌的机制降低血糖，两者都以葡萄糖依赖性的方式。因此，当血糖高时，刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌。降血糖的机制还包括餐后早期胃排空的轻微延迟。

12.2 药效学

在稳态索马鲁肽注射液12mg治疗1周（包括剂量递增）后进行所有药效学评估。

空腹和餐后血糖

索马鲁肽可降低空腹和餐后葡萄糖浓度。在2型糖尿病患者中，与安慰剂相比，空腹血糖为1mg / dL（29%），餐后22小时葡萄糖为74mg / dL（36%），平均2小时葡萄糖浓度为30mg / dL（22%）相比，索马鲁肽注射液治疗24mg导致葡萄糖相对于基线的绝对变化和相对降低。

胰岛素分泌

与安慰剂相比，索马鲁肽治疗的 2 型糖尿病患者的一期和二期胰岛素分泌均增加。

胰高血糖素分泌

司马鲁肽降低空腹和餐后胰高血糖素浓度。

葡萄糖依赖性胰岛素和胰高血糖素分泌

Semaglutide通过刺激胰岛素分泌和以葡萄糖依赖性方式降低胰高血糖素分泌来降低高血糖浓度。

在诱导低血糖期间，与安慰剂相比，索马鲁肽没有改变胰高血糖素增加的反调节反应，也没有损害2型糖尿病患者C肽的减少。

胃排空

索马鲁肽引起餐后早期胃排空延迟，从而降低餐后循环中葡萄糖出现的速率。

心脏电生理学 （QTc）

皮下注射索马鲁肽对心脏复极化的影响在彻底的QTc试验中进行了测试。在平均暴露水平比RYBELSUS的最大推荐剂量高4倍时，索马鲁肽不会在任何临床相关程度上延长QTc间期。

12.3 药代动力学

吸收

司马鲁肽与沙卡普鲁肽钠共同配制，可促进口服后索马鲁肽的吸收。索马鲁肽的吸收主要发生在胃中。

群体药代动力学（PK）估计索马鲁肽暴露以剂量比例方式增加。在 2 型糖尿病患者中，每日口服一次 7 和 14 mg 索马鲁肽后的平均人群 PK 估计稳态浓度分别约为 6.7 nml/L 和 14.6 nml/L。

口服给药后，在给药后1小时达到索马鲁肽的最大浓度。给药4-5周后达到稳态暴露。

口服给药后，人群PK估计索马鲁肽的绝对生物利用度约为0.4%-1%。

分配

健康受试者口服给药后索马鲁肽的估计分布体积约为8L.Semaglutide与血浆白蛋白广泛结合（>99%）。

消除

消除半衰期约为1周，索马鲁肽在最后一次给药后存在于循环中约5周。健康受试者口服给药后索马鲁肽的清除率约为0.04L / h。

新陈代谢

索马鲁肽的主要消除途径是肽骨架蛋白水解裂解和脂肪酸侧链序贯β-氧化后的代谢。

排泄

索马鲁肽相关物质的主要排泄途径是通过尿液和粪便。大约3%的吸收剂量作为完整的索马鲁肽在尿液中排泄。

特定人群

基于人群药代动力学分析，年龄，性别，种族，民族，上消化道疾病和肾损伤对索马鲁肽的药代动力学没有临床意义的影响。索马鲁肽的暴露随着体重的增加而减少。然而，7mg和14mg的RYBELSUS剂量在临床试验中评估的40-188kg的体重范围内提供了足够的全身暴露。内在因素对索马鲁肽药代动力学的影响如图1所示。

图2.索马鲁肽对其他口服药物治疗暴露的影响

AUC 和 C 方面的相对暴露.max对于每种药物，当给予索马鲁肽与不使用索马鲁肽相比。二甲双胍和口服避孕药（炔雌醇/左炔诺孕酮）在稳态下进行评估。对左甲状腺素的影响作为基线校正总T测量4（甲状腺素）浓度。在单次给药后评估赖诺普利、华法林（S-华法林/R-华法林）、地高辛、呋塞米、瑞舒伐他汀和左旋甲状腺素。

缩写：AUC：曲线下的面积。C.max：最大浓度。置信区间：置信区间。

当与奥美拉唑一起服用时，未观察到索马鲁肽暴露的临床相关变化。

12.6 免疫原性

观察到的抗药物抗体发生率高度依赖于测定的敏感性和特异性。测定方法的差异排除了下面描述的研究中抗药物抗体的发生率与其他研究中抗药物抗体的发生率的有意义的比较，包括索马鲁肽或其他索马鲁肽产品的发生率。

在26项临床试验[见临床研究（78.5和14.2）]和14项日本成人3型糖尿病患者的1-2周治疗期间，14/2924（0.5%）的RYBELSUS治疗患者产生了抗索马鲁肽抗体。在这14名RYBELSUS治疗的患者中，7名患者（占RYBELSUS治疗研究总人群的0.2%）产生了与天然GLP-1交叉反应的抗体。未确定

观察到抗索马鲁肽抗体对RYBELSUS药代动力学的临床显着影响。

没有足够的信息来表征抗索马鲁肽抗体对

索马鲁肽的药效学、安全性或有效性。

13 非临床毒理学

13.1 致癌、诱变、生育能力受损

在CD-2小鼠的1年致癌性研究中，皮下剂量为0.3，1和3mg / kg /天[基于AUC的最大推荐人剂量（MRHD）RYBELSUS 9mg的33倍，113倍和14倍]给予雄性，并给予雌性0.1，0.3和1mg / kg /天（3倍，9倍和33倍MRHD）。在所有剂量水平（>3倍人类暴露）的男性和女性中观察到甲状腺C细胞腺瘤的统计学显着增加和C细胞癌的数值增加。

在Sprague Dawley大鼠的2年致癌性研究中，施用皮下剂量为0.0025，0.01，0.025和0.1mg / kg /天（低于定量，MRHD暴露的0.8倍，1.8倍和11倍）。在所有剂量水平下，男性和女性的甲状腺C细胞腺瘤均有统计学上的显着增加，在临床相关暴露下，男性的甲状腺C细胞癌在统计学上显着增加，为≥0.01mg / kg /天。

大鼠甲状腺C细胞肿瘤的人类相关性尚不清楚，无法通过临床研究或非临床研究确定[见盒装警告和警告和注意事项（5.1）]。

Semaglutide在标准的遗传毒性试验（细菌致突变性（Ames），人淋巴细胞染色体畸变，大鼠骨髓微核）中没有诱变性或致裂性。

在大鼠的生育力和胚胎 – 胎儿发育联合研究中，向雄性和雌性大鼠施用0.01，0.03和0.09mg / kg /天的皮下剂量（MRHD的0.2倍，0.7倍和2.1倍）。雄性在交配前给药4周，雌性在交配前和整个器官发生过程中给药2周，直到妊娠第17天。未观察到对男性生育能力的影响。在女性中，在所有剂量水平下观察到发情周期长度增加，同时黄体数量略有减少，为≥0.03mg / kg /天。这些影响可能是继发于索马鲁肽对食物消耗和体重的药理作用的适应性反应。

13.2 动物毒理学和/或药理学

在大鼠SNAC的机制研究中观察到血浆和脑脊液（CSF）中乳酸水平的增加和葡萄糖水平的降低。在大约临床暴露的少数动物中观察到乳酸水平的小但统计学显着增加（高达2倍）。在较高的暴露下，这些发现与中度至显着的不良临床体征（嗜睡，呼吸异常，共济失调以及活动，体张力和反射减少）以及血浆和CSF葡萄糖水平显着降低有关。这些发现与抑制细胞呼吸一致，并在SNAC浓度>临床C的100倍）下导致死亡率.max.

14 临床研究

14.1 临床研究概述

RYBELSUS已被研究为单药治疗，并与二甲双胍、磺脲类、钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂、胰岛素和噻唑烷二酮类药物联合用于2型糖尿病患者。将RYBELSUS的疗效与安慰剂，恩格列净，西格列汀和利拉鲁肽进行比较。RYBELSUS也已在轻度和中度肾损伤的2型糖尿病患者中进行了研究。

在 2 型糖尿病患者中，RYBELSUS 的 HbA 比基线有临床显着降低1c与安慰剂相比。

RYBELSUS的疗效不受基线年龄，性别，种族，民族，BMI，体重，糖尿病持续时间和肾损伤水平的影响。

14.2 RYBELSUS在2型糖尿病患者中的单药治疗应用

在一项为期26周的双盲试验（NCT02906930）中，703名饮食和运动控制不充分的2型糖尿病成年患者被随机分配到RYBELSUS 3毫克，RYBELSUS 7mg或RYBELSUS 14毫克，每日一次或安慰剂。 患者的平均年龄为55岁，51%为男性。2型糖尿病的平均病程为3.5年，平均BMI为32 kg/m2.总体而言，75%是白人，5%是黑人或非裔美国人，17%是亚洲人;26%被确定为西班牙裔或拉丁裔。

RYBELSUS 7 mg 和 RYBELSUS 14 mg 单药治疗，每日一次，持续 26 周，导致 HbA 在统计学上显着降低1c与安慰剂相比（见表3）。

表 3.RYBELSUS 作为单药治疗成人 26 型糖尿病患者在饮食和运动控制不充分中的试验中第 2 周的结果

一个意向治疗人群包括所有随机患者。第 26 周，原发性 HbA1c分别有5.6%、8.6%和8.6%的随机分配到安慰剂组、RYBELSUS 7 mg和RYBELSUS 14 mg的患者缺少终点。缺失数据由使用多重插补 （MI） 的模式混合模型插补。模式由随机治疗和第26周的治疗状态定义。在试验期间，分别有15%、2%和1%的患者随机分配到安慰剂组，RYBELSUS 7 mg和RYBELSUS 14 mg，作为随机治疗的补充，开始额外的抗糖尿病药物。

b使用ANCVA模型进行估计，该模型基于与停用试验产品或开始救援药物的数据无关，根据基线值和区域进行调整。

cP<0.001（未调整的 2 面）表示优越性，为多重性而控制。

安慰剂组、RYBELSUS 88 mg和RYBELSUS 6 mg组的平均基线体重分别为89.0 kg、88.1 kg和7.14 kg。安慰剂组、RYBELSUS 26 mg组和RYBELSUS 1 mg组从基线到第4周的平均变化分别为-2.3 kg、-3.7 kg和-7.14 kg。RYBELSUS 95毫克与安慰剂（7%CI）的差异为-0.9千克（-1.9，0.1），RYBELSUS 14毫克为-2.3千克（-3.1，-1.5）。

14.3 RYBELSUS在2型糖尿病患者中的联合治疗应用

与二甲双胍组合

在一项为期26周的试验（NCT02863328）中，822名成年2型糖尿病患者被随机分配到RYBELSUS 14 mg每日一次或恩格列净25mg每日一次，均与二甲双胍联合使用。患者平均年龄为58岁，50%为男性。2型糖尿病的平均病程为7.4年，平均BMI为33 kg/m2.总体而言，86%是白人，7%是黑人或非裔美国人，6%是亚洲人;24%被确定为西班牙裔或拉丁裔。

用RYBELSUS 14 mg治疗，每日一次，持续26周，导致HbA在统计学上显着降低1c与恩格列净25mg每日一次相比（见表4）。

表 4.RYBELSUS与恩格列净在成年26型糖尿病患者联合二甲双胍中的试验中第2周的结果

一个意向治疗人群包括所有随机患者。第 26 周，原发性 HbA1c分别随机分配到RYBELSUS 4 mg和恩格列净6 mg的患者中有3.7%和14.25%的患者缺少终点。缺失数据由使用多重插补 （MI） 的模式混合模型插补。模式由随机治疗和第26周的治疗状态定义。在试验期间，分别有1.9%和1.2%的患者开始额外的抗糖尿病药物作为随机治疗的补充，随机分配至RYBELSUS 14 mg和恩格列净25 mg。

b使用ANCVA根据停止试验产品或开始救援药物的数据进行估计，根据基线值和地区进行调整。

cP<0.001（未调整的 2 面）表示优越性，为多重性而控制。

RYBELSUS 91 mg和恩格列净9 mg组的平均基线体重分别为91.3 kg和14.25 kg。从基线到第26周的平均变化分别为RYBELSUS 3 mg和恩格列净8 mg组的-3.7 kg和-14.25 kg。RYBELSUS 95mg与恩格列净（14%CI）的差异为-0.1千克（-0.7，0.5）。

与二甲双胍或二甲双胍与磺酰脲合用

在一项为期 26 周的双盲试验 （NCT02607865） 中，1864 名单独使用二甲双胍或二甲双胍联合磺酰脲类药物的 2 型糖尿病成年患者被随机分配到 RYBELSUS 3 mg、RYBELSUS 7 mg、RYBELSUS 14 mg 或西他列汀 100 mg，每日一次。 患者的平均年龄为58岁，53%为男性。2型糖尿病的平均病程为8.6年，平均BMI为32 kg/m2.总体而言，71%是白人，9%是黑人或非裔美国人，13%是亚洲人;17%被确定为西班牙裔或拉丁裔。

用 RYBELSUS 7 mg 和 RYBELSUS 14 mg 治疗，每天一次，持续 26 周，导致 HbA 在统计学上显着降低1c与西他列汀100mg每日一次相比（见表5）。

表 5.RYBELSUS试验第26周的结果与西他列汀100 mg每日一次在成年2型糖尿病患者联合二甲双胍或二甲双胍联合磺酰脲类药物中的结果

一个意向治疗人群包括所有随机患者。第 26 周，原发性 HbA1c分别随机分配到RYBELSUS 5 mg、RYBELSUS 8 mg和6 mg西格列汀的患者中，有2.4%、5.7%和14.100%的患者缺少终点。缺失值由使用多重插补 （MI） 的模式混合模型插补。模式由随机治疗和第26周的治疗状态定义。在试验期间，分别有2.4%、1.1%和2.8%的患者开始额外的抗糖尿病药物作为随机治疗的补充，随机分配到RYBELSUS 7 mg，RYBELSUS 14 mg和sitaglibtin100 mg。

b使用ANCVA根据停止试验产品或开始救援药物的数据进行估计，这些数据根据基线值，背景药物和地区进行了调整。

cP<0.001（未调整的 2 面）表示优越性，为多重性而控制。

RYBELSUS 91 mg、RYBELSUS 3 mg和西他列汀 91 mg 组的平均基线体重分别为 2.90 kg、9.7 kg 和 14.100 kg。从基线到第26周的平均变化分别为-2.2公斤，-3.1公斤和-0.6公斤，RYBELSUS 7毫克，RYBELSUS 14毫克和西他列汀100毫克组。RYBELSUS 95 mg与西格列汀（7%CI）的差异为-1.6千克（-2.0，-1.1），RYBELSUS 14毫克为-2.5千克（-3.0，-2.0）。

与二甲双胍或二甲双胍与SGLT-2抑制剂联合使用

在一项为期 26 周的双盲双假试验 （NCT02863419） 中，711 名单独服用二甲双胍或二甲双胍联合 SGLT-2 抑制剂的 2 型糖尿病成年患者被随机分配到 RYBELSUS 14 mg，每日一次，利拉鲁肽 1.8 mg 皮下注射液每日一次或安慰剂。患者平均年龄为56岁，52%为男性。2型糖尿病的平均病程为7.6年，平均BMI为33 kg/m2.总体而言，73%是白人，4%是黑人或非裔美国人，13%是亚洲人;6%被确定为西班牙裔或拉丁裔。

用RYBELSUS 14 mg治疗，每日一次，持续26周，导致HbA在统计学上显着降低1c与安慰剂相比。用RYBELSUS 14 mg治疗，每日一次，持续26周，导致HbA的非劣质降低1c与利拉鲁肽1.8mg相比（见表6）。

表 6.RYBELSUS与利拉鲁肽和安慰剂在成年26型糖尿病患者联合二甲双胍或二甲双胍联合SGLT-2i的试验中第2周的结果

一个意向治疗人群包括所有随机患者。第 26 周，原发性 HbA1c随机分配到安慰剂组的5.6%、4.2%和2.5%的患者缺少终点，利拉鲁肽分别为1.8mg和RYBELSUS 14mg。缺失值由使用多重插补 （MI） 的模式混合模型插补。模式由随机治疗和第26周的治疗状态定义。在试验期间，7.7%、3.2%和3.5%的随机分配到安慰剂组的患者分别开始额外的抗糖尿病药物作为随机治疗的补充，利拉鲁肽1.8mg和RYBELSUS 14mg。

b使用ANCVA根据停止试验产品或开始救援药物的数据进行估计，这些数据根据基线值，背景药物和地区进行了调整。

cP<0.001（未调整的 2 面）表示优越性，为多重性而控制。

安慰剂组、利拉鲁肽组和RYBELSUS组的平均基线体重分别为93.2公斤、95.5公斤和92.9公斤。安慰剂组、利拉鲁肽组和RYBELSUS组从基线到第1周的平均变化分别为-8.14 kg、-26.0 kg和-5.3 kg。RYBELSUS 1mg与安慰剂（4%CI）的差异为-4.1千克（-8.14，-95.14）。RYBELSUS 3mg与利拉鲁肽8.4mg的差异为-7.3（-0.1，-8.14）。

2 型糖尿病和中度肾功能损害患者联合使用二甲双胍、单独使用磺脲类、单独使用基础胰岛素或二甲双胍与磺脲类或基础胰岛素联合使用

在一项为期 26 周的双盲试验 （NCT02827708） 中，324 名中度肾功能损害 （eGFRCKD-EPI3059 毫升/分钟/1.73 米2）随机分配到RYBELSUS 14mg或安慰剂，每日一次。RYBELSUS被添加到患者稳定的审前抗糖尿病方案中。对于基础胰岛素患者，胰岛素剂量随机减少20%。在低血糖的情况下，允许胰岛素和磺酰脲的剂量减少;允许胰岛素的滴定，但不得超过试验前剂量。

患者平均年龄为70岁，48%为男性。2型糖尿病的平均病程为14年，平均BMI为32 kg/m2.总体而言，96%是白人，4%是黑人或非裔美国人，0.3%是亚洲人;6.5%被确定为西班牙裔或拉丁裔。39.5% 的患者 eGFR 值为 30-44 mL/min/1.73 m2.

用RYBELSUS 14 mg治疗，每日一次，持续26周，导致HbA在统计学上显着降低1c与安慰剂相比（见表7）。

表 7.RYBELSUS与安慰剂在中度肾功能损害患者中的试验中第26周的结果

一个意向治疗人群包括所有随机患者，包括服用抢救药物的患者。第 26 周，原发性 HbA1c分别有3.7%和5.5%的患者被随机分配到安慰剂组和RYBELSUS 14mg组，终点缺失。缺失值由使用多重插补 （MI） 的模式混合模型插补。模式由随机治疗和第26周的治疗状态定义。在试验期间，分别有10%和4.3%的患者随机分配到安慰剂组和RYBELSUS 14mg组，开始额外的抗糖尿病药物作为随机治疗的补充。

b使用ANCVA根据停止试验产品或开始抢救药物的数据进行估计，这些数据根据基线值、背景用药、肾脏状态和区域进行调整。

cP<0.001（未调整的 2 面）表示优越性，为多重性而控制。

安慰剂组和RYBELSUS 90毫克组的平均基线体重分别为4.91公斤和3.14公斤。安慰剂组和RYBELSUS 26毫克组从基线到第0周的平均变化分别为-9.3公斤和-4.14公斤。RYBELSUS 95mg与安慰剂（14%CI）的差异为-2.5kg（-3.2，-1.8）。

与胰岛素联合或不联合二甲双胍

在一项为期 26 周的双盲试验 （NCT03021187） 中，731 名 2 型糖尿病成年患者在胰岛素（基础、基础/推注或预混合）联合或不联合二甲双胍下控制不充分，被随机分配到 RYBELSUS 3 mg、7 mg 和 14 mg，每日一次或安慰剂每日一次。所有患者随机分配时将胰岛素剂量减少20%，以降低低血糖的风险。在随机化之前，允许患者仅将胰岛素剂量增加到起始胰岛素剂量。

患者平均年龄为61岁，54%为男性。2型糖尿病的平均病程为15年，平均BMI为31 kg/m2。总体而言，51%是白人，7%是黑人或非裔美国人，36%是亚洲人;13%被确定为西班牙裔或拉丁裔。

用RYBELSUS治疗7mg和14mg，每天一次，持续26周，与安慰剂每天一次相比，HbA1c从基线显着降低（见表8）。

表 8.RYBELSUS与安慰剂在成人26型糖尿病患者联合使用胰岛素或二甲双胍的试验中第2周的结果

一个意向治疗人群包括所有随机患者。第 26 周，原发性 HbA1c分别随机分配到安慰剂组、RYBELSUS 4 mg和RYBELSUS 3 mg的患者中，有4.4%、4.4%和7.14%的患者缺少终点。缺失值由使用多重插补 （MI） 的模式混合模型插补。模式由随机治疗和第26周的治疗状态定义。在试验期间，分别有4.9%，1.1%和2.2%的患者开始额外的抗糖尿病药物作为随机治疗的补充，RYBELSUS 7 mg和RYBELSUS 14 mg。

b使用ANCVA根据停止试验产品或开始救援药物的数据进行估计，这些数据根据基线值，背景药物和地区进行了调整。

cP<0.001（未调整的 2 面）表示优越性，为多重性而控制。

安慰剂组、RYBELSUS 86 mg和RYBELSUS 0 mg组的平均基线体重分别为87.1 kg、84.6 kg和7.14 kg。安慰剂组、RYBELSUS 26 mg和RYBELSUS 0 mg组从基线到第4周的平均变化分别为-2.4 kg、-3.7 kg和-7.14 kg。RYBELSUS 95毫克与安慰剂（7%CI）的差异为-2.0千克（-3.0，-1.0），RYBELSUS 14毫克为-3.3千克（-4.2，-2.3）。

14.4 2型糖尿病和心血管疾病患者的心血管结局试验

PINEER 6（NCT02692716）是一项多中心、多国、安慰剂对照、双盲试验。在这项试验中，3，183名患有控制不充分的2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的成年患者被随机分配到RYBELSUS 14mg，每日一次或安慰剂，中位观察时间为16个月。该试验比较了RYBELSUS 14mg和安慰剂之间发生重大不良心血管事件（MACE）的风险，当这些药物被添加到糖尿病和心血管疾病的标准护理治疗中并与之一起使用时。主要终点MACE是首次发生三部分复合结局的时间，其中包括心血管死亡，非致命性心肌梗死和非致命性卒中。

有资格进入试验的患者年龄在50岁或以上，并且已经建立，稳定，心血管，脑血管，外周动脉疾病，慢性肾脏疾病或NYHAII级和III级心力衰竭，或年龄在60岁或以上，并且有其他特定的心血管疾病危险因素。总共有1，797名患者（56.5%）在没有慢性肾脏疾病的情况下建立了心血管疾病，354名患者（11.1%）仅患有慢性肾脏疾病，544名患者（17.1%）同时患有心血管疾病和肾脏疾病;488例患者（15.3%）有心血管危险因素，但未确定心血管疾病或慢性肾脏疾病。基线时的平均年龄为66岁，68%为男性。糖尿病的平均持续时间为14.9年，平均BMI为32 kg/m2.总体而言，72%是白人，6%是黑人或非裔美国人，20%是亚洲人;16%被确定为西班牙裔或拉丁裔。该试验中患者的伴随疾病包括但不限于心力衰竭（12%），缺血性中风史（8%）和心肌梗塞史（36%）。总体而言，99.7%的患者完成了试验，并且在试验结束时100%地知道了生命状态。

对于主要分析，使用Cx比例风险模型来测试RYBELSUS 14 mg与安慰剂的非劣效性，以使用1.3的风险边际首次MACE时间。使用分层测试策略在多个测试中控制类型 1 错误。确定了与安慰剂的非劣效性，在0个月的中位观察时间内，风险比等于79.95（0%CI：57.1，11.16）。经历过至少一次MACE的患者比例为3.8%（61/1591）的RYBELSUS 14mg和安慰剂的4.8%（76/1592）。

16 如何供应/储存和处理

供应方式

RYBELSUS片剂如下：

储存和处理

储存在 68° 至 77°F（20 至 25°C）;允许在 59° 至 86°F（15° 至 30°C）下偏移 [参见 USP 控制室温]。储存并分配在原瓶中。

将片剂存放在原瓶中，直到使用以保护片剂不受潮。将产品存放在干燥的地方，远离潮湿。

17 患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南）。

甲状腺C细胞肿瘤的风险

告知患者索马鲁肽可引起啮齿动物的甲状腺 C 细胞肿瘤，并且这一发现的人类相关性尚未确定。建议患者向医生报告甲状腺肿瘤的症状（例如颈部肿块、声音嘶哑、吞咽困难或呼吸困难）[见黑框警告和警告和注意事项（5.1）]。

胰腺炎

告知患者胰腺炎的潜在风险。指导患者立即停用RYBELSUS如果怀疑胰腺炎（可能放射至背部的严重腹痛，可能伴有也可能不伴有呕吐）联系医生[见警告和注意事项（5.2）]。

糖尿病视网膜病变并发症

如果使用RYBELSUS治疗期间视力发生变化，请告知患者联系医生[见警告和注意事项（5.3）]。

伴随使用胰岛素促泌剂或胰岛素的低血糖

告知患者，当RYBELSUS与胰岛素促泌剂（如磺酰脲类）或胰岛素一起使用时，低血糖的风险增加。教育患者低血糖的体征和症状[见警告和注意事项（5.4）]。

脱水和肾衰竭

告知接受RYBELSUS治疗的患者胃肠道不良反应导致脱水的潜在风险，并采取预防措施避免液体消耗。告知患者肾功能恶化的潜在风险，并解释肾功能损害的相关体征和症状，以及如果发生肾衰竭，透析作为医疗干预的可能性[见警告和注意事项（5.5）]。

超敏反应

告知患者在上市后使用RYBELSUS期间已报告严重的超敏反应。告知患者超敏反应的症状，并指导他们停止服用RYBELSUS并在出现此类症状时立即寻求医疗建议[见警告和注意事项（5.6）]。

急性胆囊疾病

告知患者胆石症或胆囊炎的潜在风险。如果怀疑胆石症或胆囊炎，应指导患者联系医生进行适当的临床随访[见警告和注意事项（5.7）]。

怀孕

告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议女性如果怀孕或打算怀孕，应告知其医疗保健提供者[见特定人群使用（8.1），（8.3）]。

哺乳

建议女性在RYBELSUS治疗期间不要母乳喂养[见特定人群使用（8.2）]。

具有生殖潜力的雌性和雄性

由于索马鲁肽的清除期长，在计划怀孕前至少2个月停用RYBELSUS[见在特定人群中的使用（8.3）]。

制造方：

诺和诺德公司

DK-2880 巴斯瓦尔德

丹麦

有关RYBELSUS的信息，请联系：

诺和诺德公司

800飞车磨坊路

普莱恩斯伯勒， NJ 08536

1-833-457-7455

版本： 5

司美格鲁肽 和 ZEMPIC是诺和诺德 A/S 的注册商标。

专利信息： http://www.nvnrdisk-us.cm/prducts/prduct-patents.html

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