口服司美格鲁肽片适应症增加到22种疾病

　　——2023年10月10日，诺和诺德宣布司美格鲁肽治疗合并肾功能不全二型糖尿病患者和慢性肾病的三期临床FLOW由于疗效优异提前终止。

　　——2023年8月8日，诺和诺德公布了司美格鲁肽治疗SELECT 心血管试验的结果。

　　司美格鲁肽由诺和诺德研发，分别于2017及2019年获FDA批准注射剂（Ozempic）及口服片剂（Rybelsus）两种给药类型，用于治疗2型糖尿病；于2021年获FDA批准用于减重适应症注射剂型（Wegovy）。

　　司美格鲁肽国内已于2021年获批2型糖尿病适应症注射剂型；减重适应症注射剂类型的上市申请已于今年6月获受理，口服片剂类型展开三期临床研究。

　　作为新一代GLP-1RA，司美格鲁肽自上市以来，销售额快速增长，2022年实现总销售额772亿丹麦克朗（约合111亿美元），其中中国地区销售额23亿丹麦克朗（约3亿美元）；2023H1实现总销售额622亿丹麦克朗（约合91亿美元），同比增长87%。

　　从适应症来看，Wegovy自2021年获批后2022年实现销售额62亿丹麦克朗（约合9亿美元），同比增长346%；2023H1实现销售额121亿丹麦克朗（约合18亿美元），同比增长367%。

　　司美格鲁肽是GLP-1受体激动剂，与天然GLP-1具有94%的序列同源性。鉴于靶点GLP-1R的“一专多能”，司美格鲁肽不仅表现出显著的降糖和减肥效果，还具有降低收缩压以及保护心血管等作用。截止目前，在全球范围内诺和诺德对司美格鲁肽布局包括NASH、阿尔茨海默病、心血管疾病等22种适应症，均为较大未满足需求的临床领域，共400个临床试验，其中在中国进行14种适应症的研究，进行的临床研究数量为50个。

　　本文针对下一代“药王”司美格鲁肽目前布局的适应症及其临床数据进行梳理，供行业参考。

　　01　司美格鲁肽在2型糖尿病中的应用

　　目前司美格鲁肽有两种剂型（注射剂和口服片剂）上市，均用于治疗糖尿病，降糖效果在许多大型临床研究中得到了证实。

　　——注射用司美格鲁肽：糖尿病

　　司美格鲁肽注射剂用于治疗2型糖尿病的效果评估是基于临床三期研究SUSTAIN 系列试验，该类研究旨在评估每周注射一次的司美格鲁肽的单药治疗或与其它药物包括二甲双胍/其他口服药/胰岛素联合治疗效果，包括SUSTAIN 1-12、SUSTAIN FORTE、SUSTAIN China、SUSTAIN Japan和SUSTAIN Japan, sitagliptin。迄今为止，诺和诺德已发表15项SUSTAIN临床试验结果，纳入约15 000例T2DM患者，治疗周期为30~104周。

　　SUSTAIN系列研究临床结果汇总：2型糖尿病

　　纳入388例饮食控制或运动后血糖控制不佳的T2DM患者，旨在评估司美格鲁肽单药治疗的疗效和安全性。结果显示，30周治疗结束后，与安慰剂对比，司美格鲁肽1.0 mg组HbA1c显著降低1.55%，HbA1c <7%的达标率达72%、减重4.53 kg，未增加低血糖事件。

　　比较司美格鲁肽与DPP-4抑制剂西格列汀对二甲双肌和/或嚷坐烷二酮类药物不能充分控制血糖的T2DM患者的疗效和安全性。结果显示，治疗56周时，司美格鲁肽1.0 mg组HbA1c，显著降低达1.6%，HbA1c <7%的达标率高达78%、减重达6.1 kg，显著优于西格列汀；两组间严重不良事件发生率相似。

　　比较司美格鲁肽1.0 mg与艾塞那缓释剂2.0 mg用于1~2种口服降糖药 (二甲双肌和TZD和/或磺脲药物)治疗血糖控制不佳的T2DM患者的疗效和安全性。结果显示，治疗56周时，司美格鲁肽1.0 mg组HbA1c显著降低1.5%，HbA1c <7%的达标率为67%、减重5.6 kg，显著优于艾塞那肽缓释剂2.0 mg，且注射部位反应发生率更低。

　　比较司美格鲁肽与甘精胰岛素在使用二甲双肌 (联合或不联合磺脲类药物)治疗血糖控制不佳的T2DM人群中的疗效和安全性。结果显示，治疗30周时，司美格鲁肽1.0mg组HbA1c显著降低达1.64%，HbA1c <7%的达标率为73%、减重5.17 kg，显著优于甘精胰岛素，两组间严重不良事件发生率相似。

　　评估基础胰岛素治疗基础上加用司美格鲁肽治疗T2DM患者的疗效和安全性。结果显示，治疗30周时，司美格鲁肽1.0 mg组HbA1c显著降低高达1.8%，HbA1c <7%的达标率高达79%、减重达6.4 kg，显著优于安慰剂，安全性和耐受性良好。

　　比较在二甲双肌治疗基础上联用司美格鲁肽与联用度拉糖肽治疗T2DM患者的疗效与安全性。结果显示，治疗40周时，司美格鲁肽1.0 mg组HbA1c显著降低达1.8%，HbA1c <7%的达标率高达79%、减重达6.5 kg，显著优于度拉糖肽。2种GLP-1RA周制剂安全性相当。

　　比较司美格鲁肽与卡格列净用于二甲双肌治疗血糖控制不佳的T2DM患者的疗效和安全性。结果显示，治疗52周时，司美格鲁肽1.0 mg组HbA1c显著降低1.5%。HbA1c <7%的达标率达66%、减重5.3 kg，显著优于卡格列净。

　　评估SGLT-2i基础上联用司美格鲁肽治疗T2DM患者的疗效和安全性。结果显示治疗30周时，SGLT-2i基础上联用司美格鲁肽1.0 mg进一步显著降低HbA1c，不良事件发生率与安慰剂相当。

　　比较司美格鲁肽1 mg与利拉鲁肽1.2 mg对使用1~3种口服降糖药的T2DM患者的疗效和安全性。结果显示，治疗30周时，司美格鲁肽1.0 mg组HbA1c显著降低1.7%，HbA1c <7%的达标率高达80%、减重达5.8 kg，显著优于利拉鲁肽。

　　在甘精胰岛素和二甲双肌治疗血糖控制不佳的T2DM患者中，比较司美格鲁肽与门冬胰岛素的疗效和安全性。结果显示，在胰岛素治疗患者中，每周一次司美格鲁肽1.0 mg组HbA1c，显著降低1.5%，减重4.1 kg，而每日三次门冬胰岛素组HbA1c下降1.2%、体重增加2.8 kg。可见，司美格鲁肽降糖和减重效果更优。

　　该研究目的是评估在使用二甲双胍和磺脲类药物或未使用磺脲类药物的基础上，司美格鲁肽治疗T2DM患者的效果，每周一次 2.0 mg 或 1.0 mg 的司美格鲁肽治疗。在第40周时，与基线相比，2.0 mg 司美格鲁肽的HbA1c平均变化为-2.2%，1.0 mg司美格鲁肽的 HbA1c 平均变化为-1.9%。

　　纳入生活方式干预或1种口服降糖药治疗血糖控制不佳的T2DM患者，经过2/8周洗脱期后，比较司美格鲁肽与西格列汀单药治疗的安全性和疗效。结果显示，治疗30周时，司美格鲁肽1.0 mg组不良事件发生率与西格列汀组相当，但降糖和减重作用更显著。

　　SUSTAIN JAPAN, stiagliptin

　　与SUSTAINJP研究纳入相似患者类型，但给药方案不同，采用的是在既往治疗方式 (1种口服降糖药或生活方式干预)基础上联合司美格鲁肽或另1种口服降糖药。结果显示治疗56周时，司美格鲁肽1.0 mg组耐受性良好，未发现新的安全性问题，且降糖和减重效果显著优于西格列汀组。

　　该研究旨在评估二甲双胍基础上联合司美格鲁肽与西格列汀治疗T2DM患者的疗效和安全性。共纳入868例符合标准的患者，其中70%为中国患者。结果显示：治疗30周时，司美格鲁肽1.0 mg组HbA1c显著降低达1.8%，HbA1c <7%的达标率高达86.1%、减重4.0 kg，显著优于西格列汀组。

　　——口服司美格鲁肽：糖尿病

　　口服司美格鲁肽用于治疗T2MD的大型临床研究主要为PIONEER系列临床试验。口服司美格鲁肽开展了PIONEER1-8系列临床研究，其中PIONEER6为司美格鲁肽片剂上市前心血管结局试验，其他PIONEER系列研究均以降糖为主要终点。PIONEER系列研究试验药物为司美格鲁肽单药或者联合用药，如二甲双胍、SGLT-2抑制剂等。PIONEER系列研究证实了司美格鲁肽片剂能够有效降低血糖。

　　安全性方面，无论背景用药如何，胃肠道不良反应发生率在各亚组之间大致相似。

　　此外，为了评估大剂量25 mg和50 mg司美格鲁肽的降糖效果，诺和诺德开展了PIONEER PLUS研究，研究对象为已经接受口服降糖药治疗但血糖控制不佳（平均HbA1c为9%）且伴有肥胖的T2D患者，最终入组1606例患者。第52周时，14 mg剂量组患者HbA1c水平平均降低1.5%；25 mg剂量组平均降低1.8%；50 mg剂量组平均降低2.0%。

　　PIONEER系列研究临床结果汇总：2型糖尿病

　　02 司美格鲁肽在减肥中的应用

　　——注射用司美格鲁肽：肥胖

　　司美格鲁肽注射剂获批减肥适应症是依据关键性三期STEP系列研究，所有参与者都是患有肥胖症或超重的成年人，共计5000余名。其中STEP 2纳入肥胖/超重合并2型糖尿病人群，STEP 1、STEP 3-4排除了糖尿病患者。在STEP 4试验中，皮下注射司美鲁肽2.4 mg 68周后，患者体重平均下降-18.2%。此外，STEP 5研究验证了司美格鲁肽减重的长期疗效（108周）；STEP 8研究表明，在无糖尿病的超重或肥胖成人中，注射司美格鲁肽的减重效果显著优于阳性对照利拉鲁肽。

　　诺和诺德开展的SUSTAIN和PIONEER系列临床试验结果显示司美格鲁肽与对照组相比有更好的减重效果。对SUSTAIN 1~5研究进行进一步综合分析显示，司美格鲁肽具有明显降低体重的作用，无论基线体重指数的高低，均可使体重下降2.3~6.3 kg。SUSTAIN 7 研究显示，司美格鲁肽 1.0 mg 治疗40周可显著有效地减低患者体重6.5 kg。

　　2022年12月，FDA批准Wegovy适应症拓展至12岁以上青少年的减重，主要基于STEP TEENS研究。研究显示，在接受司美格鲁肽治疗的青少年人群中，68周时的BMI较基线降低14.7%，显著优于安慰剂组。

　　STEP系列研究临床结果汇总：肥胖

　　SUSTAIN系列研究临床结果汇总：肥胖

　　PIONEER系列研究临床结果汇总：肥胖

　　——口服司美格鲁肽：肥胖

　　目前口服司美格鲁肽尚未获批减肥适应症，诺和诺德针对司美格鲁肽片剂治疗肥胖开展了OASIS1-4系列研究。

　　其中，2023年5月，诺和诺德公布了司美格鲁肽50mg片剂的减重OASIS 1研究的结果：50mg组患者的体重显著减轻15.1%，另外，84.9%接受司美格鲁肽50mg治疗的患者在68周后减重≥5%。

　　最常见的不良事件是胃肠道反应，且绝大多数为轻度到中度，并随着时间的推移而减少，与GLP-1受体激动剂类药物一致。胃肠道不良事件在剂量升级期间最为突出。

　　OASIS 2研究的目的是评估司美格鲁肽50mg片剂在伴有一种或多种并发症的东亚（包括日本）肥胖或超重人群中的减重效果和安全性。OASIS 3研究（CTR20231053）是评估司美格鲁肽50mg片剂在伴有一种或多种并发症的中国肥胖或超重人群中的减重效果和安全性。

　　OASIS系列研究临床结果汇总：肥胖

　　03　司美格鲁肽在NASH的应用

　　鉴于GLP-1药物在NASH领域的有效数据，GLP-1RA除了改变降糖和减重领域的竞争格局，还将改变NASH领域的治疗现状。GLP-1可通过增加脂肪酸氧化，改善肝脏的胰岛素敏感性及脂肪肝病变，降低提质量和低血糖发生率，对非酒精性脂肪肝起到明显的改善作用。

　　司美格鲁肽是目前在治疗NASH进展最快的GLP-1RA，处于临床三期研究（NCT04822181）。

　　全球GLP-1R靶点临床研究：非酒精性脂肪肝病

　　最近，一项评估司美格鲁肽三个剂量水平下治疗NASH的临床二期研究（NCT02970942）结果显示，在320例经活检证实的NASH患者（62%为2型糖尿病患者）中，每日一次皮下注射司美格鲁肽（相当于2.4mg/周），报告在较高剂量下脂肪性肝炎消退率为59%，而安慰剂组为17%。累积而言，司美格鲁肽对这组人中的肝纤维化分期没有显著影响，但在72周内显著减缓了肝纤维化的进展（GLP-1R激动剂在最高剂量时为4.9%，而安慰剂为18.8%）。

　　司美格鲁肽2.4 mg治疗NASH的一项3a期ESSENCE临床于2021年第一季度开启，招募了1200名患者，分为两个部分，Part 1进行72周，Part 2进行240周，预计根据Part 1和临床二期的结果来提交该适应症上市申请。

　　司美格鲁肽拟用于治疗NASH的临床研究汇总

　　04　司美格鲁肽在肾病的应用

　　对SUSTAIN 1~7研究分析发现，与安慰剂治疗相比，司美格鲁肽治疗能持续降低T2DM患者的蛋白尿水平，且此作用在治疗16周后即可观察到，并持续整个研究期，其中合并微量和大量白蛋白尿的患者蛋白尿水平降幅最大（达约50%）。其中，SUSTAIN 6研究已证实司美格鲁肽可以进一步改善肾脏结局。通过对次要肾脏终点事件（新发持续性大量白蛋白尿、持续性血肌酐水平倍增、终末期肾病或需持续肾脏替代治疗如透析或肾移植）进行分析发现，司美格鲁肽能有效延缓具有心血管高风险的T2DM患者糖尿病肾脏病的发生和发展，并可使新发持续性大量蛋白尿或肾脏病恶化的发生率均显著降低，使肾脏复合终点事件发生风险降低36%，有效降低T2DM患者新发肾病发生率或肾病进展率。

　　2023年10月10日，诺和诺德宣布司美格鲁肽治疗合并肾功能不全二型糖尿病患者和慢性肾病的三期临床FLOW由于疗效优异提前终止。FLOW研究的目的是评估注射用司美格鲁肽1.0 mg预防2型糖尿病和慢性肾脏疾病(CKD)患者肾脏损害进展、肾脏和心血管死亡风险的效果，共纳入3534受试者，该试验在28个国家的400多个研究地点进行，于2019年启动。

　　05　司美格鲁肽在心血管疾病中应用

　　202年8月8日，诺和诺德公布了司美格鲁肽注射剂（2.4 mg）心血管结局试验SELECT的主要结果：与安慰剂相比，接受司美格鲁肽（2.4 mg）治疗的患者MACE显著降低了20%。

　　SELECT研究招募了17604名患有超重或肥胖，并有心血管疾病(CVD)，无糖尿病史的成年人作为受试者，旨在评估司美格鲁肽（2.4mg）在降低由心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中组成的3个MACE发生率方面具有优势。

　　2020年1月，FDA批准注射用司美格鲁肽用于降低伴有心血管疾病（CVD）或多重CVD危险因素的成人二型糖尿病患者的主要心血管事件风险，主要基于SUSTAIN-6研究。该研究入选3297例合并CVD或心血管危险因素的T2DM患者，与安慰剂相比，司美格鲁肽可显著降低主要不良心血管事件达26%。

　　06　司美格鲁肽在射血分数保留心力衰竭中的作用

　　司美格鲁肽目前正在进行治疗射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)的临床三期治疗，国内同步开展三期研究。2023年8月25日，诺和诺德在ESC 2023大会公布了STEP-HFpEF临床研究的最新结果：司美格鲁肽组KCCQ-CSS的平均变化为16.6分，安慰剂组为8.7分，司美格鲁肽组体重平均百分比变化为-13.3%，安慰剂组为-2.6%。

　　07　司美格鲁肽在神经退行性疾病中的应用

　　多项临床前研究表明，司美格鲁肽显示出对人神经母细胞瘤（SH-SY5Y）细胞系的淀粉样蛋白β斑块具有神经保护特性，提示司美格鲁肽可缓解阿尔茨海默病症状。动物模型研究数据提示GLP-1在阿尔茨海默症治疗中发挥了关键作用，包括改善记忆功能和减少磷酸化tau蛋白的积累，司美格鲁肽也被证明可减轻对认知和身体机能有潜在影响的神经炎症。

　　司美格鲁肽目前正在进行两项针对AD患者的安慰剂对照临床三期研究，分别是EVOKE研究（NCT04777396）和EVOKE Plus研究（NCT04777409），共计划纳入3680名受试者，主要评估口服司美格鲁肽（14mg，每日1次）相比安慰剂的疗效和安全性差异，给药时间预计持续大约2年。主要治疗终点是在0-104周内，临床痴呆量表（CDR-SB）评分的变化。据了解，目前试验正在进行中，EVOKE试验预计将于2025年9月完成。

　　08　其他领域

　　除了以上疾病，诺和诺德针对司美格鲁肽还布局了多囊卵巢综合征、尼古丁成瘾(戒烟)、哮喘、肝病等多种适应症，且许多临床研究已经处于三期。

　　小结

　　司美格鲁肽改写了糖尿病和减重的治疗格局，如今又在NASH、AD、HFpEF等领域表现出优异结果，随着其适应症版图的不断扩张，下一代“药王”的位置很快非他莫属！