惠连健康：2023年8月初全球新药进展早知道

　　药物研发进展

　　1.诺华新一代抗VEGF眼科新药brolucizumab注射液在中国申报上市

　　8月2日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网最新公示，诺华（Novartis）递交了brolucizumab注射液的新药上市申请并获得受理。公开资料显示，brolucizumab（布西珠单抗，RTH258）是靶向抑制VEGF的新一代眼底病治疗创新药物，此前已在海外获批用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病黄斑水肿（DME），并获批优先在中国粤港澳大湾区的医疗机构内进行临床急需使用。Brolucizumab是诺华开发的一种靶向抑制VEGF的人源化单链抗体片段，它的分子量很小，对VEGF-A的所有亚型均有很强的抑制作用。Brolucizumab可以通过抑制VEGF信号通路，进而抑制新生血管病变的增长，清除视网膜水肿，并且改善患者的视力。2019年10月，该产品在美国获批上市，治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）。2022年3月，该产品又获得欧盟委员会批准用于治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，此前诺华已完成一项3期试验，在因糖尿病性黄斑水肿导致的视力损害的中国成人患者中评估了brolucizumab与VEGF抑制剂阿柏西普对比的有效性和安全性；此外，该公司还在开展另外两项3期临床试验，分别针对新生血管性年龄相关性黄斑变性患者和增殖性糖尿病视网膜病变患者。数据显示，中国致盲患者中有很大部分是由眼底病造成，其中主要因素包括湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）和糖尿病黄斑水肿（DME）。当前，积液消除效率不高是这类疾病的治疗痛点，现有抗VEGF药物仅对约50%患者有效。根据诺华早前发布的新闻稿，brolucizumab是新一代用于治疗眼底病的创新药物，能够更早吸收视网膜内积液/视网膜下积液，并且负荷期后只需要每3个月注射一次，在持续改善解剖结构上具有一定优势，对wAMD和DME患者显示出较好的积液控制效果。

　　2.FibroGen罗沙司他胶囊新适应症在华申报上市，治疗化疗引起的贫血

　　8月2日，CDE网站显示，珐博进（FibroGen）的罗沙司他胶囊在华申报新适应症，用于治疗化疗引起的贫血（CIA）。今年5月，珐博进宣布罗沙司他治疗化疗引起的贫血的III期研究（NCT05301517）取得了积极结果。该研究共纳入159例正在接受化疗的非髓系恶性肿瘤受试者，旨在评估罗沙司他对比赛博尔（重组人促红素注射液）治疗贫血的有效性和安全性。结果显示，在第9-13周平均血红蛋白水平较基线的平均变化这一主要终点上，罗沙司他非劣效于赛博尔。罗沙司他是珐博进开发的一款小分子缺氧诱导因子-1脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂，通过增加内源性促红细胞生成素的产生，改善铁的吸收和动员以及下调铁调素来促进红细胞生成。2018年12月，罗沙司他首次在中国获批上市，用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病（CKD）引起的贫血。2019年8月，罗沙司他的适用人群扩大至非透析CKD患者。2004年9月，安斯泰来与珐博进达成协议，获得罗沙司他的日本权益。2006年4月，安斯泰来扩大协议至欧洲、独联体国家（CIS）、中东和南非地区。2013年7月，阿斯利康以8.15亿美元的总交易额获得罗沙司他在美国、中国以及安斯泰来未授权地区的开发和商业化权益。化疗引起的贫血是化疗最常见的副作用之一。据统计，接受化疗的癌症患者中有30%-90%会出现贫血；在中国，这一数字接近80%。在美国和中国，每年分别约有65万例和超过3万例癌症患者接受化疗。

　　3.东阳光丙肝新药NS5A抑制剂安泰他韦上市申请获得受理

　　8月2日，CDE官网显示，东阳光的丙肝新药安泰他韦的上市申请获得受理。安泰他韦是一款丙肝病毒（HCV）NS5A抑制剂。此前，东阳光已成功开发出一款同靶点药物依米他韦，该药物于2020年获批上市，与索磷布韦片联合用于治疗成人基因1型非肝硬化慢性丙型肝炎。东阳光在2021年6月启动了一项安泰他韦联合英强布韦片治疗成人慢性丙肝的II/III期随机、双盲的临床研究（CTR20211194），并已于2023年5月完成。该研究共招募了514例患者，以治疗结束后12周时实现持续病毒学应答的受试者百分比（SVR12）为衡量指标，旨在评价及验证安泰他韦联合英强布韦片治疗成人各基因型慢性丙型肝炎的疗效。东阳光聚焦抗感染领域作了深度布局，包括核心的流感药奥司他韦，依米他韦、安泰他韦和英强布韦3款丙肝新药，以及莫非赛定和福瑞赛定2款乙肝候选药物。丙型肝炎病毒（HCV）是单股正链的RNA病毒。核糖体将HCV基因组翻译成1个聚蛋白前体。前体聚蛋白被宿主和病毒的蛋白酶共同切割成为若干个具有独立功能的HCV蛋白，包括3种结构蛋白及NS3、NS4A、NS5A、NS5B等7种非结构蛋白。我国丙肝基因型主要包括1型（1a/1b）、2型（2a/2b/2c）、3型（3a/3b）和6型（6a/6b/6c）。HCV基因1b和2a型在我国较为常见，其中以1b型为主，约占56.8%。治疗HCV的目标是清除病毒，实现治愈，减轻或消除与HCV相关的肝损伤和肝外症状，逆转肝纤维化，阻止或延缓发展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌（HCC）等。直接抗病毒药物（DAA）直接作用于丙肝病毒复制过程中的非结构蛋白，抑制病毒复制以防止进一步病毒感染的小分子蛋白酶抑制剂，它可以将慢性丙肝患者的治愈率提高到90％，甚至95％以上，将治疗周期缩短到12周～24周。

　　4.齐鲁制药PD-1/CTLA-4双抗挑战信迪利单抗，启动一线治疗肝细胞癌II/III期研究

　　8月1日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，齐鲁制药启动了一项QL1706联合用药对比信迪利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌患者的随机、对照、开放、多中心II/III期临床研究（CTR20232313）。QL1706是齐鲁制药研发的双功能组合抗体，利用新型组合抗体技术平台MabPair，在单个细胞中以约2:1的比例同时生产2个工程化单克隆抗体，程序性死亡受体1（PD-1）IgG4抗体艾帕洛利单抗（Iparomlimab）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）IgG1抗体托沃瑞利单抗（Tuvonralimab）。因此，QL1706可同时抑制PD-1和CTLA-4，并且CTLA-4抗体成分在体内具有更短的清除半衰期，在一个给药周期内，CTLA4抗体暴露时间较短。因此QL1706既有同时阻断PD-1和CTLA-4的协同作用机制，又降低了CTLA-4抗体产生的毒性。该研究的II期部分旨在评估QL1706联合贝伐珠单抗和化疗对比QL1706联合贝伐珠单抗或QL1706联合化疗一线治疗晚期HCC患者的疗效和安全性，并为III期临床研究部分的试验组选择提供依据。II期研究的主要终点包括：1）由研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）；2）不良事件、治疗期间的不良事件、严重不良事件等级别、发生率、严重程度及其与试验药物的相关性；生命体征、体格检查、12导联心电图和实验室检查等的变化。III期部分旨在评估QL1706联合用药对比信迪利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌患者的总生存期（OS），这也是III期研究的主要终点。值得一提的是，齐鲁制药曾在2022年12月登记了另一项QL1706的头对头研究（CTR20223309），旨在比较QL1706联合化疗与替雷利珠单抗联合化疗一线治疗PD-L1表达阴性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性，主要终点包括无进展生存期（PFS）和OS。

　　5.绿叶制药罗替高汀微球申报上市并纳入优先审评，治疗帕金森病

　　8月2日，绿叶制药集团宣布，每周给药一次的注射用罗替高汀缓释微球（LY03003）的上市申请已获得中国国家药品监督管理局药品审评中心受理并获纳入优先审评审批程序，用于帕金森病的治疗。LY03003依托绿叶制药全球领先的微球技术平台开发，是全球首个治疗帕金森病的长效缓释微球制剂。与此同时，该产品也在美国和日本同步开发。帕金森病是常见的中老年神经系统退行性疾病，严重影响患者的生活质量。包括罗替高汀在内的非麦角类多巴胺受体激动剂（DAs）是早发型帕金森病患者病程初期的首选药物，而使用持续性多巴胺能刺激（CDS）的非麦角类DAs亦可以对中晚期患者运动并发症起到延缓和治疗的作用。LY03003是全球首个产生CDS的周制剂。相比其他已上市的DAs，LY03003克服了短效多巴胺能药物产生的非生理性的脉冲式刺激，肌肉注射给药后显示出明显的缓释制剂特征，7天内可维持稳定的罗替高汀释放，能够真正实现CDS，保持稳定的血药浓度和连续多日的持续疗效，减少药物浓度波动导致的不良反应；且该产品每周一次的给药频率，可提升患者依从性，更利于帕金森病患者的长期管理。LY03003的上市申请基于多项I期临床试验和一项III期临床试验。试验结果表明，LY03003治疗帕金森病安全有效，可全面持续改善帕金森病患者的运动症状，提高患者生活质量。微球制剂作为一种复杂制剂，针对临床需求设计释放速度和周期，可持续释放药物一周至数月，进而提高疗效，提升治疗安全性和依从性，具有显著的临床优势。然而，其研发、生产难度大、技术壁垒高，鲜有本土企业成功实现产业化转换。绿叶制药围绕该技术领域深耕多年，已达到国际领先水平。

　　6.箕星药业老花眼创新疗法获批3期临床

　　8月2日，箕星药业宣布，中国国家药监局药品审评中心（CDE）已批准LNZ100（醋克利定）滴眼液和LNZ101（醋克利定/溴莫尼定）滴眼液在中国治疗老视的3期临床试验申请。公开资料显示，这是箕星药业超1亿美元引进的两款醋克利定眼药水配方。2期试验数据显示，它们可在使用眼药水后30分钟内显著改善患者的症状。老视（老花眼）是随着年龄的增长而出现的常见视力衰退，多种综合因素让患者晶状体的聚焦能力下降，使得近处的图像难以聚焦在视网膜上。LENZ Therapeutics所开发的LNZ100与LNZ101配方皆以醋克利定为主要成分。醋克利定（aceclidine）是一种小分子乙酰胆碱受体激动剂，可引起瞳孔收缩，产生针孔效应，从而改善近视力。与其它胆碱受体激动剂相比，它对控制瞳孔大小的虹膜肌肉的作用更具有特异性，从而在缩小瞳孔的同时减少睫状体肌肉的收缩，降低晶状体的屈光变化，进而避免影响患者的远视力。2022年10月，LENZ Therapeutics宣布LNZ100与LNZ101眼药水配方在治疗老花眼的临床2期INSIGHT试验中展现积极结果。结果显示，LNZ100与LNZ101组皆达成主要终点，即在近视力测量上，表现出视力表上3行（15个字母）以上的阅读改善，同时并不失去1行（5个字母）的远视力。数据分析发现，与溶剂对照组相比，LNZ100组与LNZ101组在使用眼药水1小时后分别有71%和56%患者达成症状缓解（vs 6%）；两组视力改善情形可持续达10小时的患者比例分别有37%与48%（vs 4%）。此外，两种配方的药效迅速，在眼药水使用30分钟内，LNZ100组与LNZ101组表现出3行以上阅读改善的患者比例分别有73%和62%（vs 8%）。瞳孔大小的生物标志可以维持在目标1.5-2毫米范围中达10小时。两种配方皆具有良好的耐受性，没有观察到药物相关严重不良反应。大部分的不良反应多属轻度。

　　7.索元生物基因疗法2期临床试验获FDA批准

　　8月1日，索元生物宣布，美国FDA已批准其基因疗法DB107的临床2期试验。该临床试验由全球脑瘤领域知名研究机构：加州大学旧金山分校（UCSF）、加州大学圣迭戈分校（UCSD）以及南加州大学（USC）的研究者共同发起，将验证全新生物标志物DGM7作为预测性生物标志物指导下，DB107治疗高级别神经胶质瘤（HGG）的有效性。本次试验是一项多中心开放性临床研究，预计将招募约70名新诊断的高级别神经胶质瘤的成年患者，试验的主要终点为无进展生存期（PFS）。公开资料显示，DB107是一种基于RRV基因治疗平台开发的创新疗法，其包括了带有胞嘧啶脱氨酶（CD）的重组逆转录病毒载体（RRV）与5-氟尿嘧啶（5-FU）的前药5-氟胞嘧啶（5-FC）。RRV能够选择性地感染癌症细胞，将CD基因选择性地递送入肿瘤细胞。这使得被感染的癌细胞会选择性携带CD基因并产生CD。当组合中的口服前延长释放药5-FC遇到CD时，能够转化成抗癌药物5-FU，起到消灭肿瘤细胞的效果。研究显示，DB107可以选择性地感染和杀死肿瘤细胞，同时刺激强大而持久的抗肿瘤作用，具有安全性高、毒性低的特点。索元生物于2020年从Tocagen公司收购了Toca 511/FC组合疗法（现称DB107）及其RRV基因治疗平台。此前，该组合疗法在Tocagen公司开展的一项国际3期临床试验中展现出良好的安全性及耐受性，但在整体人群中没有显现出优于标准疗法的药效。索元生物收购DB107后，经过一年多的探索，利用其生物标志物平台发现了一个全新的生物标志物DGM7（Denovo Genomic Marker 7）可预测DB107的疗效。

　　8.璧辰医药小分子BRAF抑制剂获FDA孤儿药资格

　　8月2日，璧辰医药（ABM Therapeutics）宣布，该公司自主研发的小分子BRAF抑制剂ABM-1310已经获得美国FDA孤儿药资格，用于治疗BRAF V600突变的脑胶质母细胞瘤（GBM）。ABM-1310是璧辰医药自主研发的一种创新口服药物，具有高选择性、高水溶性和高血脑屏障通透性，用于治疗BRAF V600突变实体肿瘤。公开资料显示，BRAF突变是一个主要的肿瘤驱动基因，占所有肿瘤的8%左右，在黑色素瘤、结肠癌、肺癌、脑胶质瘤等癌种中都有分布。全球已有多款BRAF抑制剂获批，但由于血脑屏障的存在，大部分抗癌药的入脑率都很低，对于肿瘤脑转移患者而言达不到疗效浓度。ABM-1310已经在美国和中国多家临床中心开展了针对BRAF V600突变晚期实体肿瘤的临床1期试验。该试验的阶段性研究结果已在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公开发表。临床研究显示，ABM-1310在包括原发性脑肿瘤（包括GBM和其他脑胶质瘤等）在内的晚期实体肿瘤患者中具有良好的抗癌疗效，且安全性、耐受性良好。专门针对GBM的1期临床试验也正在中国有序展开。GBM是一种治疗困难的高侵袭性脑肿瘤。由于GBM的复杂性和抗药性，这种疾病的治疗面临着重重挑战。传统的治疗方法如手术切除、放射疗法和化学治疗仍无法完全控制疾病的进展，且药物选择也非常有限，需要更多创新和针对性的治疗方法。璧辰医药是一家临床阶段的新药研发公司，聚焦于可突破血脑屏障的小分子药物研发。该公司在研的小分子靶向抑制剂可突破血脑屏障，使药物入脑效率显著提高，有望解决肿瘤脑转移问题。

　　9.智康弘义CD3/EGFR双抗在美国获批临床

　　8月1日消息，智康弘义宣布，该公司开发的CD3/EGFR双特异性抗体（研发代号：BC3448）获得美国FDA临床研究许可，将在美国开展针对晚期实体瘤的临床1期研究。根据智康弘义新闻稿，BC3448是一款T-cell Engager双抗，利用EGFR作为肿瘤特异性抗原，通过结合EGFR和T细胞表面CD3分子，激活T细胞并募集至肿瘤细胞周围，发挥抗肿瘤作用。BC3448双抗采用了非对称的亲和力设计，其结合EGFR的亲和力较结合CD3的亲和力高两个数量级，这种非对称的亲和力设计旨在保证抗肿瘤活性的同时减少CD3可能引起的CRS副作用（细胞因子释放综合征）。智康弘义拟开发BC3448用于治疗EGFR高表达的实体肿瘤，如非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌、食管癌等。在临床前体外、体内药效研究中，BC3448在EGFR高表达、EGFR突变和KRAS或BRAF突变的细胞或动物模型中均展示出良好的药效活性。智康弘义新闻稿指出，BC3448临床上有望突破改善EGFR高表达肿瘤已有治疗手段的局限性，且对EGFR-TKI等临床耐药的EGFR高表达人群极具治疗潜力。此前，BC3448已在中国开展了1期临床研究，已完成数个剂量组爬坡，表现出良好的安全性，该研究由国际肺癌研究协会（IASLAC）候任主席、上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授担任主要研究者（Leading PI）。即将在美开展的临床研究将在克里夫兰医学中心Taussig癌症研究所进行，该机构所长Alex Adjei教授将亲任主要研究者。

　　行业资讯

　　1.热衷于License in模式的EQRx被Revolution Medicines收购

　　8月1日，Revolution Medicines宣布与EQRx达成协议，以全股票交易的方式收购后者，旨在为其增加超过10亿美元的净现金。该交易预计将于2023年11月完成。这项拟议的交易通过增强Revolution Medicines的资产负债表来增强和维持该公司在多种RAS驱动癌症中广泛使用RAS（ON）抑制剂的并行开发方法。Revolution Medicines管线中的在研产品超过9款，其中至少6款为RAS/KRAS抑制剂。迄今为止，Revolution Medicines的RAS抑制剂RMC-6236的数据趋势良好，该公司计划进行一项或多项单药关键临床试验，时间可能是2024年。此外，鉴于其KRAS G12C（ON）抑制剂RMC-6291取得了积极的初步临床结果，该公司也计划开展I/Ib期临床试验，以评估RMC-6236联用RMC-6291的疗效和安全性，时间可能是2024年初。同时，Revolution Medicines也会继续评估RMC-6291的单药疗效。根据合并协议的条款，股票交易比率公式使用混合平均值来解释Revolution Medicines正在进行的业务的发展及其股价的潜在变动。大约80%的股票交换比率是基于Revolution Medicines的公开市场股票价格，该价格与EQRx股东投票非常接近，其余20%的交换比率是截至签署合并协议时Revolution Medicines股票的每股确定价格。代表EQRx超过40%投票权股份的某些EQRx股东已签订支持和投票协议，投票支持该交易。在交易结束时，Revolution Medicines将指定一名EQRx董事担任其董事会成员。EQRx在创立之初的理念是，通过引进fast follow产品颠覆美国创新药的定价，该公司也因此一度成为资本的宠儿，估值曾高达36.5亿美元。

　　2.阿斯利康向BMS支付5.1亿美元解决PD-L1和CTLA-4专利纠纷

　　8月1日，阿斯利康已同意向BMS支付5.1亿美元，以解决其PD-L1单抗Imfinzi(度伐利尤单抗）和CTLA-4单抗Imjudo（替西木单抗）的专利诉讼。2022年3月，BMS首次提出诉讼，称Imfinzi侵犯了至少8项与Opdivo（纳武利尤单抗）相关的专利，今年4月又在另一项诉讼中增加了PD-1专利侵权索赔。今年1月，在Imjudo上市3个月后，BMS就该药侵犯Yervoy（伊匹木单抗）的相关专利再次向阿斯利康提出诉讼。根据阿斯利康2023H1财报，Imfinzi上半年销售额为19.76亿美元，同比增长57%。而BMS的Opdivo今年上半年销售额为43.47亿美元（+9%），Yervoy销售额为10.93亿美元（+5%）。与BMS和默沙东、罗氏达成的协议不同，阿斯利康没有提到任何未来版税。此前，默沙东支付了6.25亿美元用于解决K药和O药的专利纠纷，并承诺在2026年之前向BMS和小野制药支付相关版税。罗氏则支付了3.24亿美元和相关版税解决O药和Tecentriq的专利纠纷。